メタ可塑性

メタ可塑性は、もともと WC アブラハムと MF ベアによって造られた用語で、シナプス可塑性の可塑性を指しています。^[1]それまでシナプス可塑性は個々のシナプスの可塑性を指していました。しかし、この新しい形式は可塑性自体の可塑性を指すため、メタ可塑性という用語が使われています。その考え方は、シナプスの過去の活動履歴が現在の可塑性を決定するというものです。これは、長期増強(LTP)、長期抑制(LTD)など、記憶や学習に重要だと考えられているいくつかの基礎メカニズムに役割を果たしている可能性があります。これらのメカニズムは、シナプス抑制のレベル、カテコールアミンなどの調節求心性の活動、研究対象のシナプスに影響を与えるホルモンのプールなど、進行中の外的影響によって設定される現在のシナプス「状態」に依存します。最近、シナプス活動の過去の履歴が、シナプス状態、ひいては特定の実験プロトコルによって生成される LTP または LTD の程度に影響を与える追加の変数であることが明らかになりました。したがって、ある意味では、シナプス可塑性は、シナプス状態の活動依存可塑性によって制御されます。このようなシナプス可塑性の可塑性は、メタ可塑性と呼ばれています。メタ可塑性についてはほとんど知られていませんが、脳科学および認知科学における理論的重要性のため、研究の難しさにもかかわらず、現在この主題に関する研究が数多く行われています。このタイプの研究のほとんどは、培養された海馬細胞または海馬スライスを介して行われます。

脳は「可塑性」があり、形を変えたり形成したりすることができます。この可塑性があるからこそ、生涯を通じて学習することができます。^[2]シナプスは経験に基づいて変化します。新しいシナプスが作られ、古いシナプスが破壊され、既存のシナプスが強化または弱められます。可塑性の最初の理論は「ヘブの可塑性」と呼ばれ、 1949年にドナルド・ヘブにちなんで名付けられました。ヘブの理論を簡潔かつ効果的に要約すると、「一緒に発火する細胞は一緒に配線される」となり、「一緒に」がここでのキーワードであり、これについては後ほど説明します。ヘブは理論の初期の概念を説明したのであって、実際のメカニズムそのものではありません。ヘブの可塑性には、1973年にブリスとロモによって発見されたLTPとLTDという2つのメカニズムが関係しています。LTP、つまり長期増強は、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの両方で活動期間が延長されることによるシナプス感度の増加です。この長期にわたる活動は通常、約 100 Hz の集中した電気インパルスです。シナプス前細胞とシナプス後細胞の両方に十分な活動があった場合にのみシナプスが強化されるため、「一致」検出と呼ばれます。シナプス後細胞が十分に脱分極しない場合は、一致検出が行われず、LTP/LTD は発生しません。LTD (長期抑制) も同様に機能しますが、脱分極の一致の欠如に焦点を当てています。LTD は、約 5 Hz の電気インパルスによって誘発できます。^[3]これらの変化はシナプスに固有のものです。ニューロンには、ここで定義される同じメカニズムによって制御されるさまざまなシナプスが存在する可能性があります。

可塑性活動の最も初期の提案されたメカニズムは、グルタミン酸受容体と、シナプス活動に基づいてその数と強度が変化する能力に基づいています。グルタミン酸は、 AMPA受容体（AMPAR）とNMDA受容体（NMDAR）という2つの主要な受容体タイプに結合します。これらは、受容体に結合する薬物にちなんで、それぞれα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）とN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）と名付けられていますが、両方ともグルタミン酸に結合します。グルタミン酸作動性シナプスがグルタミン酸を放出すると、シナプス後膜に存在するAMPA受容体とNMDA受容体に結合します。AMPA受容体は、高速シナプス伝達を担うイオンチャネル型受容体です。簡単に言えば、NMDA受容体は、十分なグルタミン酸が伝達されてその細胞がNMDA受容体のブロックを解除するのに十分な脱分極を引き起こした場合にのみ、細胞内で反応を引き起こします。膜の十分な脱分極により、NMDA 受容体のマグネシウム陽イオン遮断が解除され、細胞へのカルシウム流入が可能になります。NMDA 受容体は「一致検出器」です。シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンが活動を介して時間的にリンクされるタイミングを決定します。これが発生すると、NMDA 受容体は、AMPA 受容体と NMDA 受容体の再配置方法を決定する制御メカニズムになります。AMPA 受容体と NMDA 受容体の再配置は、LTP および LTD 閾値を直接決定するため、現在のメタ可塑性研究の中心となっています。ただし、G タンパク質結合受容体(GPCR) が NMDA 受容体の活動を制御する役割を担っていることを示す証拠もあり、これは、シナプス強度の NMDAR 媒介変化が GPCR の活動によって調整されることを示唆しています。^[4] NMDAR 媒介による膜 AMPA 受容体の調整に関与する特定の酵素と細胞内経路を見つけることに焦点を当てた研究が大量に行われています。最近の生化学研究では、タンパク質テネイシンR （TNR）の欠乏がLTP誘導の閾値の異形成増加につながることが示されています。TNRは、髄鞘形成中にオリゴデンドロサイトによって発現される細胞外マトリックスタンパク質です。^[5]

2004 年の研究では、シナプスはスライディング スケールで強化または弱化しないことが明らかになっています。シナプスは、離散的な状態の間を移動します。これらの状態は、アクティブ、サイレント、最近サイレント、増強、および抑制です。シナプスが移動できる状態は、その瞬間の状態によって異なります。したがって、将来の状態は、以前の活動によって得られた状態によって決まります。たとえば、サイレント (最近サイレントではない) シナプスは、シナプス後膜に AMPAR を挿入することでアクティブに変換できます。アクティブ シナプスは、それぞれLTPまたはLTDによって増強または抑制に移行できます。長時間の低周波刺激 (5 Hz、LTD を誘発するために使用される方法) は、アクティブ シナプスを抑制してからサイレントに移行できます。ただし、アクティブになったばかりのシナプスを抑制またはサイレントにすることはできません。したがって、遷移に関しては、シナプスでステート マシンのような動作が行われます。ただし、状態自体はさまざまな強度を持つことができます。 1 つの活性シナプスは、別の活性シナプスよりも強力になることがあります。理論的には、これが強い記憶と弱い記憶の区別の仕方です。強い記憶は、活性シナプスが非常に密集している記憶ですが、弱い記憶は、依然として活性ですが、AMPAR があまり多くありません。同じ研究で、かつて AMPA 受容体組織の背後にある制御メカニズムであると考えられていた NMDA 受容体自体が、シナプス活動によって制御できることが示されています。^[6]この制御メカニズム自体の制御は、脳の生物学に別の複雑さを追加します。

最近の研究^[7]では、シナプスタグ付けと呼ばれるメカニズムが発見されました。新しい受容体タンパク質が発現および合成されると、それらはシナプス膜にも輸送される必要があり、これには何らかの化学メッセージングが必要です。彼らの研究では、cAMP/PKA シグナル伝達経路の活性化は、その「タグ付け」の性質により、LTP 誘導に必要であることが示されました。cAMP/PKA 経路の単純な薬理学的活性化は、いかなる種類の活動とも完全に独立して、シナプスをタグ付けするのに十分であることさえ示されました。

NMDA 受容体は、GluN1 (旧称 NR1)、可変 GluN2 (旧称 NR2) サブユニット、可変 GluN3 (旧称 NR3) サブユニットの 3 つのサブユニットで構成されています。特に、GluN2 サブユニットのうち GluN2A と GluN2B は、集中的に研究されています。GluN2B サブユニットは、グルタミン酸に対する感受性が高く、脱感作に時間がかかるだけでなく、細胞が開いたときにカルシウムがより多く細胞内に入り込みます。GluN2A/GluN2B 比が低いことは、一般に、動物を光不足の環境で飼育することで生じる活性化閾値の低下と相関しています。これは、光不足の研究で実験的に示されており、GluN2A/B 比が低下することが示されています。閾値は、光への曝露によって状況によっては上昇することがあります。この種の研究は、猫の視覚系の形成の臨界期を見つけるために使用されました。このシフト比はLTD/LTP閾値の測定値であり、メタ可塑性メカニズムとして仮定されている。^[8]

グリア細胞はニューロンの構造的・栄養的サポートを提供するだけでなく、グリオトランスミッターとして知られる化学物質を介して処理サポートも提供します。グリオトランスミッターにはグルタミン酸、ATP、そして最近ではアミノ酸のD-セリンが含まれます。かつてはグリシンそのものであると考えられていたD-セリンは、NMDARのグリシン部位でリガンドとして機能します。D-セリンはアストロサイトによって合成され、NMDARと密接に共局在しています。D-セリンがなければ、NMDA誘発性神経毒性、またはあらゆる種類のNMDA応答はほとんど起こり得ません。この証拠により、D-セリンがNMDA受容体に不可欠なリガンドであることは明らかです。この研究の重要な要素は、アストロサイトが身体の生理学的プロセスに基づいてニューロンの被覆率を変えるという事実です。オキシトシンおよびバソプレシンニューロンは、授乳中のアストロサイトの活動により、通常機能時よりも多くのNMDA受容体に露出します。この研究は主に視床下部視索上核（SON）の細胞で行われた。シナプス可塑性はほぼ完全にNMDAR処理に依存しているため、動的なアストロサイトのNMDAR被覆率は本質的にメタ可塑性パラメータである。^[9]

恒常性可塑性は、シナプス接続を細胞全体にわたって管理し、管理可能な接続レベルに維持しようとします。ヘブ法は、ネットワークを発火の最大化状態または最小化状態にする傾向があり、ネットワークの潜在的な活動と成長を制限します。恒常性メカニズムが確立されると、一種の「ゲイン コントロール」が確立され、これらのヘブ法をチェックして情報処理能力を維持できるようになります。^[2]この種の調整は、長期にわたる感覚遮断 (この研究では特に視覚皮質ニューロンに影響を与える光遮断) や脳卒中による損傷など、神経活動の激しい欠乏に対処するために重要です。シナプス スケーリングは、シナプスの感度を正常レベルに保つためのメカニズムです。長期間の非活動によりシナプスの感度が高まり、全体的な活動レベルが有用なままになります。慢性的な活動は受容体の脱感作を引き起こし、全体的な活動を生物学的に管理可能なレベルまで下げます。 AMPA 受容体と NMDA 受容体の両方のレベルがこの過程によって影響を受けるため、各シナプス接続の全体的な「重み」（ヘブビアン法によって精緻化）は維持され、ニューロン全体の全体的な活動レベルは依然として増加します。シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの両方がこの過程に関与し、それぞれ小胞のターンオーバー率と AMPA 受容体の構成を変化させることが示されています。^[10]

最近の研究では、αとβのアイソフォームで存在するカルシウム依存性酵素CaMKIIが不活動依存性調節の鍵であることがわかっています。α/β比が低いと、カルシウム流入による細胞興奮の閾値が上昇し、LTPが促進されます。^[2]

睡眠にはいくつかの段階がありますが、REM（急速眼球運動）とNREM（非急速眼球運動）の2種類しかありません。NREM睡眠は、シータ波またはデルタ波と呼ばれる徐波神経活動によって特徴付けられます。これらの徐波振動は、0.5〜4.5Hzの非常に低い周波数で発生します。^[11] 最近、睡眠とシナプス恒常性と呼ばれるものを統合する仮説が浮上しました。^[11]

この仮説は 4 つの部分から成ります。

1. 覚醒はシナプス増強と関連している。
2. シナプス増強は睡眠中の徐波活動の調節に関係しています。
3. 徐波活動はシナプス抑制と関連している。
4. シナプスのダウンスケーリングは睡眠の有益な効果と関係があります。

覚醒はシナプス増強と関連しています。増強は常に起こっています。何時間も無駄な情報を読んだり、食料品店で目の前に立った見知らぬ人など、5 分以上かかる何かに遭遇したりします。私たちが見たり、読んだり、集中したりするものはすべて、脳のどこかで増強されています。

シナプス増強は睡眠中の徐波活動の調節と結びついています。私たちの脳の特定の領域が日中に広範囲に増強されると、影響を受けた領域は隣接する領域よりも多くの徐波活動を起こします。^{[12] [13]}本質的に、私たちが日中に受ける増強の量は、夜の睡眠のタイプに影響します。私たちが一日中病気でベッドに横たわっている場合、増強はほとんど起こりません。もちろん、壁、カーテン、ベッドシーツなどの色は関係しますが、それは驚くほど興味深いことではありません。夜間に存在する徐波振動活動の量は、ほんのわずかでも広範囲に及ぶことはありません。

徐波活動はシナプス抑制と関連しています。シナプス抑制はシナプス増強の反対側です。LTP が強い脱分極刺激または高周波刺激から形成される場合、長期抑制 (LTD) は、非常に弱い刺激または非常に低周波刺激の長期期間から形成されます。この仮説では、徐波活動は LTD、つまり細胞の縮小を引き起こすのに十分であると提唱されています。

シナプスのダウンスケーリングは睡眠の有益な効果と結びついています。これがすべてを結びつけるものです。低速波活動のシナプスのダウンスケーリングによる LTD は、ニューロンの発火パターンを適度に減少させます。睡眠による長期の LTD により、日中に発生したすべての非必須 LTP が失われます。これは、日中に非常に多くの増強が発生したときに生成されるシナプス ノイズの量を減らすのに役立ちます。

これは何を意味するのでしょうか?:考え方としては、LTP は覚醒中は常に発生しています。この情報の流れと蓄積は、最終的には多すぎるため、私たちは眠ります。睡眠の目的は、日中必要のないシナプス電位の一部をダウングレードして排除することです。2 月の第 3 火曜日に何を着ていたかは重要ではありませんが、ミドルネームを知っていることは重要ではありません。ミドルネームを思い出すために広範な LTP が確立されているため、そのシナプス経路は簡単に忘れられません。一方、その特定の日に何を着ていたかは、ほとんど強化されず、1 日か 2 日で忘れられます。特定のトピックに関する強化が多ければ、その記憶が促進され、「皮質の目」で「より重要」になり、忘れられません。

概日リズムが定着すると、疲労感が生じます。太陽が地平線に沈み始める頃になると、私たちの体は自然に活動を停止し始めます。この現象の主な化学物質はメラトニンです。したがって、メラトニンが学習と記憶の形成にも何らかの影響を与えるのではないかと考えるのは自然なことです。眠る動物はすべて、体内にメラトニンが一定量集中しています。魚に対する眠気の影響を研究したところ、メラトニンの量が多ければ多いほど、学習と記憶の形成が「劇的に低下」することがわかりました。^[14]

この研究は、メラトニンの自然な放出を阻害するために、明るい光の下で夜間に行われ、学習行動が行われた。著者らはまた、メラトニンの効果を阻害する薬を魚に与え、記憶の形成と回復に対する行動パターンを研究した。メラトニンが人工的に投与された日中は、魚が新しい素材を学習する能力が最も低かったことが判明した。^[14]

長時間起きていると、起きている時からすでに多くの追加増強が起こっており、LTP をさらに強要しようとしても何の役にも立ちません。余分な情報が多すぎるため、ニューロンは余分な活動のすべてを処理できません。しかし、夜が近づくと、概日リズムが効き始め、体は自然にメラトニンの貯蔵庫を放出し始めます。このメラトニンの増加により、学習能力が低下し、新しい記憶を促進します。ただし、メラトニンが記憶形成を抑制する能力は非常に重要です。メラトニンは、睡眠中の低速振動時に LTD と連動して機能し、個人が日中の望ましくない、または不要な情報を増強しないようにします。

このシナプス恒常性仮説において重要なのは睡眠だけでしょうか? 2002 年 2 月、受容体がシナプス恒常性に関与しているという発見に関する 2 つの別々の論文が発表されました。^{[15] [16]}骨形成タンパク質 (BMP) は、もともと骨形成の分化を引き起こすことが発見されましたが、 ^[17]最近になってシナプスの調節に必要であることが発見されました。BMP タイプ II 受容体 (一般には Wishful Thinking または略して Wit として知られています) に変異があると、研究対象種におけるシナプス間隙のサイズとシナプス出力が大幅に減少することが確認されました。^[15]

これらの細胞に蓄積され放出される神経伝達物質の量も極端に不足していることが判明したため、^[15]さらなる研究が行われた。wit受容体が活性化されると、LIMK1と呼ばれる特定のタンパク質も活性化する。^[18]

イートンとデイビスは、細胞のシナプスフットプリントも研究しました。シナプスフットプリントは、かつてはシナプスが存在したが、もはや軸索末端は含まれておらず、そのためシナプスフットプリントは樹状突起のシナプス後細胞に位置していることを示しています。変異したウィット受容体では、シナプスフットプリントの量がほぼ50％増加しており、BMP受容体とその細胞対応物であるLIMK1タンパク質が細胞の成長に大きく関与していることが示されています。^[18]

なぜこれが重要なのか、そしてそれは何を意味するのか？すでに形成された記憶を保持するには、かなりの量のLTPが必要になる。睡眠中、徐波振動は脳全体のシナプス抑制を引き起こし、前日のLTPからのより強いニューロン経路のみが保持される。しかし、ニューロンシナプスを保持するには、2番目の要件がある。シナプスを保持するには、希望的思考受容体もアクティブでなければならない。新しく形成されたシナプスがその日の何らかの増強の結果である場合、おそらくそのシナプスには細胞からウィット経路を形成する時間がなかっただろう。希望的思考の活性化がなければ、シナプスは破壊されやすくなり、除去される可能性が高い。同様に、BMP活性化が普及する可能性が非常に高いため、非常に強く増強された経路は保持される可能性がはるかに高くなる。

2004 年の研究では、シナプス後ニューロンから放出されるエンドカンナビノイドがシナプス前ニューロンの活性化を阻害できることが示されています。タイプ 1 カンナビノイド受容体(CB1R) は、この効果の原因となるシナプス前ニューロンの受容体です。特定のリガンドは 2-アラキドニルグリセロール、または 2-AG であると考えられています。これは主に GABA 作動性シナプスで発見されており、抑制性長期抑制 (I-LTD) と呼ばれています。この効果は極めて局所的で正確であることが判明しており、カンナビノイドが意図したターゲットから遠く拡散することはありません。この抑制性神経伝達の阻害は、将来の LTP 誘導のために近位興奮性シナプスを準備するため、本質的にはメタプラストです。^[19]

ニューロンの生来の興奮性に関する新しいメカニズムが提案されている。これは、活動電位中に K+ チャネルが再び開くことによる過分極の大きさ (mV) によって定量化される。あらゆる種類の学習タスク、特に古典的条件付けタスクまたはオペラント条件付けタスクの後、K+ 過分極の振幅、つまり「過分極後 (AHP)」は大幅に減少する。時間が経つにつれて、この AHP は正常レベルに戻る。この正常化は記憶の喪失とは相関せず、学習能力の喪失と相関する。^[20]