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動物（人間を含む）の飢餓反応は、食物不足や極端な体重減少によって引き起こされる一連の適応的な生化学的および生理学的変化であり、体は代謝率や非安静時エネルギー消費を減少させることでエネルギーを節約し、生存期間を延ばし、体脂肪と除脂肪体重を維持しようとする。[ 1 ]
同義語または密接に関連する用語には、飢餓反応、飢餓モード、飢餓抵抗性、飢餓耐性、適応飢餓、適応熱産生、脂肪適応、代謝適応などがあります。
通常、体はエネルギー摂取量の減少に反応して、まずグリコーゲン分解によって筋肉細胞と肝細胞に存在するグリコーゲン貯蔵量とともに消化管の内容物を消費します。[ 2 ]長期間の飢餓の後、このグリコーゲン貯蔵量が枯渇し、体は脂肪貯蔵量を燃焼し始め、筋肉やその他の組織を消費します。筋肉組織内のタンパク質を燃料源として使用するため、筋肉量の減少につながります。[ 3 ]
飢餓反応（代謝適応）の大きさと構成は、バイオスフィア2で2年間隔離生活を送る8人の被験者を対象とした研究で推定された。隔離期間中、彼らは過酷な環境のため、平均で体重の15%（範囲：9～24%）を徐々に失った。隔離から解放された後、隔離されていた8人の被験者は、当初同様の身体的特徴を持っていた152人の対照群と比較された。平均して、隔離後の被験者の飢餓反応は、1日の総エネルギー消費量の750キロジュール（180キロカロリー）の減少であった。飢餓反応のうち250キロジュール（60キロカロリー）は、除脂肪体重と脂肪量の減少によって説明された。さらに270キロジュール（65キロカロリー）は、そわそわする行動の減少によって説明された。残りの230キロジュール（55キロカロリー）は統計的に有意ではなかった。[ 4 ]
身体のエネルギー必要量は、基礎代謝量（BMR）と身体活動レベル（ERAT、運動関連活動熱産生）によって構成されます。このカロリー必要量は、タンパク質、脂肪、炭水化物、またはこれらの混合物によって満たすことができます。グルコースは一般的な代謝燃料であり、あらゆる細胞で代謝されます。フルクトースやその他の栄養素は肝臓でのみ代謝され、その代謝産物は肝臓や筋肉にグリコーゲンとして貯蔵されるグルコース、または脂肪組織に貯蔵される脂肪酸に変換されます。
血液脳関門が存在するため、人間の脳に栄養素を届けるには、この関門を通過できる分子が特に重要です。脳自体は基礎代謝量の約18%を消費します。1日の総摂取カロリーが7,500 kJ（1,800 kcal）の場合、これは1,360 kJ（324 kcal）、つまり約80 gのグルコースに相当します。体全体のグルコース消費量の約25%は脳で消費されます。
グルコースは、食事中の糖から直接、または他の炭水化物の分解によって得ることができます。食事中の糖や炭水化物がない場合は、貯蔵グリコーゲンの分解によってグルコースが得られます。グリコーゲンはグルコースの容易に利用できる貯蔵形態であり、肝臓や骨格筋にかなりの量が貯蔵されています。[ 5 ]
グリコーゲン貯蔵量が枯渇すると、脂肪組織の脂肪分解によってグルコースが得られる。脂肪はグリセロールと遊離脂肪酸に分解され、グリセロールは肝臓で糖新生経路を経てグルコースに変換される。
グリセロール貯蔵から作られるグルコースさえも減少し始めると、肝臓はケトン体を生成し始めます。ケトン体は、前の段落で述べた遊離脂肪酸の短鎖誘導体であり、血液脳関門を通過できるため、脳が代替代謝燃料として利用できます。脂肪酸は体内のほとんどの組織で直接エネルギー源として利用できますが、それ自体はイオン化されすぎているため、血液脳関門を通過することができません。
グリコーゲン貯蔵量が枯渇した後、そしてその後2～3日間は、脂肪酸が主要な代謝燃料となります。脳は当初、グルコースを使い続けます。なぜなら、脳以外の組織が脂肪酸を代謝燃料として利用している場合、同じ組織におけるグルコースの利用は停止されるからです。したがって、脂肪酸がエネルギーとして分解されると、残りのグルコースはすべて脳が利用できるようになります。
2～3日間の断食後、肝臓は脂肪酸分解によって得られた前駆体からケトン体を合成し始めます。脳はこれらのケトン体を燃料として使用し、グルコースの必要量を減らします。3日間の断食後、脳はエネルギーの30%をケトン体から得ます。4日後には、これが75%にまで上昇します。[ 6 ]
このように、ケトン体の生成によって脳のグルコース必要量は1日あたり80gから約30gに減少する。残りの30gのうち、20gは肝臓でグリセロール（脂肪分解産物）から生成される。それでもなお、1日あたり約10gのグルコースが不足するため、他の供給源から補う必要がある。この不足分は、体内のタンパク質の分解によって生成されたアミノ酸からの糖新生によって補われる。
数日間断食を続けると、体内のすべての細胞がタンパク質の分解を開始します。これによりアミノ酸が血流に放出され、肝臓でブドウ糖に変換されます。人体の筋肉量の大部分はタンパク質で構成されているため、この現象が飢餓時に見られる筋肉量の減少の原因となります。
しかし、体はタンパク質を分解する細胞と分解しない細胞を選択的に決定することができます。1グラムのブドウ糖を合成するには、約2～3グラムのタンパク質を分解する必要があります。脳の生命維持に必要な10グラムのブドウ糖を作るには、毎日約20～30グラムのタンパク質が分解されます。ただし、タンパク質を節約するため、断食期間が長くなるほど、この量は減少する可能性があります。
脂肪の蓄えが完全に枯渇し、タンパク質が唯一のエネルギー源となったときに飢餓状態に陥ります。そのため、飢餓状態が続くと、体内のタンパク質が失われることで重要な臓器の機能が損なわれ、たとえ脂肪の蓄えが残っていても死に至ります。（痩せている人ほど脂肪の蓄えが早く枯渇し、タンパク質の枯渇も早く起こるため、死も早く訪れます。）
最終的な死因は、一般的に、組織の変性や電解質バランスの異常によって引き起こされる不整脈または心停止である。
極度の肥満者では、タンパク質が最初に枯渇することが示されている。したがって、脂肪の蓄積が使い果たされる前に飢餓による死亡が起こると予測される。[ 7 ]
飢餓状態では、脳が使用するエネルギーの半分以下しか代謝されたグルコースから得られません。人間の脳はケトン体を主要な燃料源として利用できるため、体は骨格筋を急速に分解する必要がなくなり、認知機能と運動能力を数週間維持することができます。この反応は人類の進化において非常に重要であり、人間が長期にわたる飢餓に直面しても効果的に食料を見つけ続けることを可能にしました。[ 8 ]
最初は、血中のインスリン濃度が低下し、グルカゴン、エピネフリン、ノルエピネフリンの濃度が上昇します。[ 9 ]このとき、グリコーゲン分解、糖新生、脂肪分解、ケトン体生成が上方制御されます。体内のグリコーゲン貯蔵量は約24時間で消費されます。通常の70kgの 成人では、体内に約8,000キロジュールのグリコーゲンしか貯蔵されていません（主に横紋筋に）。体はまた、グリセロールと糖原性アミノ酸をグルコースに変換して代謝するために糖新生を行います。もう1つの適応はコリ回路であり、脂質由来のエネルギーをグルコースとして末梢の解糖組織に運び、そこから乳酸が肝臓に戻されてグルコースに再合成されます。これらのプロセスにより、血糖値は長期間の飢餓中も比較的安定しています。
しかし、長期間の飢餓状態における主なエネルギー源はトリグリセリドから得られます。貯蔵グリコーゲンの8,000キロジュールと比較すると、脂質燃料はエネルギー含有量がはるかに高く、体重70キログラム（150ポンド）の成人は、主に脂肪組織に400,000キロジュールを超えるトリグリセリドを貯蔵しています。[ 10 ]トリグリセリドは脂肪分解によって脂肪酸に分解されます。エピネフリンは、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）とペリリピンをリン酸化するプロテインキナーゼAを活性化することによって脂肪分解を促進します。これらの酵素は、 CGI-58および脂肪トリグリセリドリパーゼ（ATGL）とともに、脂質滴の表面で複合体を形成します。ATGLとHSLの協調作用により、最初の2つの脂肪酸が遊離されます。細胞モノアシルグリセロールリパーゼ（MGL）は、最後の脂肪酸を遊離します。残りのグリセロールは糖新生に入る。[ 11 ]
脂肪酸は直接の燃料源として利用することはできません。まず、主に骨格筋、心筋、肝細胞にあるミトコンドリアでβ酸化を受ける必要があります。脂肪酸は、酵素CAT-1の作用によりアシルカルニチンとしてミトコンドリアに輸送されます。このステップはβ酸化の代謝フラックスを制御します。生成されたアセチルCoAはTCAサイクルに入り、酸化的リン酸化を受けてATPを生成します。体はこのATPの一部を糖新生に投資して、より多くのグルコースを生成します。[ 12 ]
トリグリセリドと長鎖脂肪酸は疎水性が高すぎて脳細胞に侵入できないため、肝臓はケトン生成によってこれらを短鎖脂肪酸とケトン体に変換する必要があります。生成されたケトン体であるアセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸は両親媒性であり、脳（および筋肉）に輸送されてアセチルCoAに分解され、 TCAサイクルで使用されます。アセト酢酸は自然にアセトンに分解され、アセトンは尿と肺から放出されて、長時間の絶食に伴う「アセトン臭」を引き起こします。脳は飢餓時にもグルコースを使用しますが、体内のグルコースの大部分は骨格筋と赤血球に割り当てられます。脳がグルコースを使いすぎると、筋肉が失われます。脳と筋肉が完全にグルコースに依存した場合、体は8～10日で窒素含有量の50%を失います。 [ 13 ]
長時間の絶食後、体は自身の骨格筋を分解し始めます。脳の機能を維持するために、糖新生はグルコースを生成し続けますが、糖原性アミノ酸（主にアラニン）が必要です。これらは骨格筋から供給されます。飢餓の末期、血中ケトン濃度が5～7 mMに達すると、脳でのケトン利用が増加し、筋肉でのケトン利用が減少します。[ 14 ]
オートファジーは加速された速度で起こります。オートファジーでは、細胞は糖新生のためのアミノ酸を生成するために重要な分子を消費します。このプロセスは細胞の構造を歪め、[ 15 ]飢餓における一般的な死因は、長期にわたるオートファジーによる横隔膜の機能不全です。
栄養が制限されると、細菌は抗生物質に対して非常に強い耐性を示す。宿主の防御機構によって栄養素が隔離され、増殖する細菌によって消費されると栄養素が制限されるため、飢餓は感染中の抗生物質耐性に寄与する。[ 16 ] [ 17 ]生体内での飢餓誘導耐性の最も重要な原因の1つは、多くの慢性感染症で発生するバイオフィルムの成長である。 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]バイオフィルム内の飢餓は、バイオフィルムクラスターの周辺に位置する細胞による栄養素の消費と、バイオフィルムを通じた基質の拡散の低下によって引き起こされる。[ 21 ]バイオフィルム細菌は、ほぼすべての抗生物質クラスに対して極めて強い耐性を示し、制限基質を供給することで感受性を回復させることができる。[ 22 ]