シモンズ・スミスの反応

シモンズ・スミス反応は、単純なアルケンを複雑なことなくシクロプロパン化するために使用できます_。官能基化されていないアキラルアルケンは、 1,2-ジクロロエタン中でEt₂ZnとCH₂I₂_を使用して、古川変法（下記参照）でシクロプロパン化するのが最適です_。 [ 17 ^{]電子供与}基によって活性化されたアルケンのシクロプロパン化は、迅速かつ容易に進行します。例えば、トリメチルシロキシ置換オレフィンなどのエノールエーテルは、高収率が得られるためよく使用されます。^{[ 18 ]}

ハロゲン化物は電子吸引性であるにもかかわらず、多くのビニルハロゲン化物は容易にシクロプロパン化され、フッ素置換、臭素置換、およびヨウ素置換シクロプロパンを生成する。^{[ 19 ] [ 20 ]}

N-置換アルケンのシクロプロパン化は、競合経路としてN-アルキル化が起こるため複雑になります。これは窒素に保護基を導入することで回避できますが、電子求引基の導入はアルケンの求核性を低下させ、収率を低下させます。CH₂I₂_の代わりにフルオロジヨードメタン（ CHFI₂ ）_などの高求電子性試薬を使用すると、これらの場合^の収率が向上することが示されています。^[ 21 _]

オレフィン上に配向基が存在しない場合、化学選択性は ほとんど観察されない。^{[ 22 ]}しかし、他のどのアルケンよりも著しく求核性の高いアルケンは非常に優先される。例えば、シクロプロパン化はエノールエーテルで非常に選択的に起こる。^{[ 23 ]}

シモンズ・スミス反応が広く利用されている重要な側面の一つは、多くの官能基が存在する状況下でも使用できる点である。ハロアルキル亜鉛を触媒とするこの反応は、アルキン、アルコール、エーテル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸およびその誘導体、炭酸塩、スルホン、スルホン酸塩、シラン、およびスタナン類などと反応が可能である。ただし、いくつかの副反応が一般的に観察される。

ほとんどの副反応は、副生成物であるZnI ₂のルイス酸性によって起こります。酸に敏感な生成物を生成する反応では、過剰のEt ₂ Zn を加えて生成したZnI ₂を除去し、酸性度の低いEtZnIを生成することができます。また、ピリジンで反応を停止させることもでき、ピリジンはZnI ₂と過剰な試薬を除去します。 ^{[ 3 ]}

シモンズ・スミス反応では、亜鉛カルベノイドの求電子性によりヘテロ原子のメチル化も観察される。例えば、過剰量の試薬を長時間使用すると_{、ほぼ必ずアルコールのメチル化が起こる。} ^{[ 24 ]}さらに、Et2ZnとCH2I2_はアリルチオエーテルと反応して硫黄イリドを生成し、これはその後2,3-シグマトロピー転位を起こすことができ、過剰量のシモンズ・スミス試薬_を使用しない限り、同じ分子内のアルケンをシクロプロパン化しない。^{[ 25 ]}

古川変法は、亜鉛-銅対をジアルキル亜鉛に置き換えるもので、その中で最も活性が高いのはEt ₂ Znであることがわかった。この変法は、ビニルエーテルなどのカチオン重合性オレフィンをそれぞれのシクロプロパンに変換する方法として 1968 年に提案された。 ^{[ 26 ]}また、炭水化物のシクロプロパン化に特に有用であることがわかっており、他の方法よりもはるかに再現性が高い。^{[ 27 ]}未変法の反応と同様に、古川変法の反応は立体特異的であり、未変法の反応よりもはるかに速い場合が多い。ただし、Et ₂ Zn試薬は自然発火性であるため、取り扱いには注意が必要である。^{[ 28 ]}

Charette 修飾では、経路 A においてSimmons–Smith 反応で通常見られるCH ₂ I ₂をフェニルジアゾメタンなどのアリールジアゾ化合物に置き換えます。 ^{[ 29 ]}化学量論量のハロゲン化亜鉛で処理すると、上述のカルベノイドに似た有機亜鉛化合物が生成されます。これは、スチレンやアルコールを含むほぼすべてのアルケンやアルキンと反応することができます。修飾されていない Simmons-Smith 反応ではアルコールが脱プロトン化されることが知られているため、これは特に有用です。残念ながら、経路 B に示すように、中間体は出発ジアゾ化合物とも反応し、cis-またはtrans- 1,2-ジフェニルエテンを生成する可能性があります。さらに、中間体はアルコールと反応してヨードフェニルメタンを生成する可能性があり、これは経路 C のようにS _N 2 反応を起こしてROCHPh を生成する可能性があります。

亜鉛カルベノイドの求電子性が非常に高いため、シモンズ・スミス環化プロパン化の適用範囲は、電子豊富なアルケンと、最も一般的にはアルコールなどの側鎖配位基を有するアルケンに限定されます。1998年、Shiグループは、ジエチル亜鉛、トリフルオロ酢酸、およびジヨードメタンからCF ₃ CO ₂ ZnCH ₂ Iの形に 形成される新規亜鉛カルベノイドを同定しました。^{[ 30 ]}この亜鉛カルベノイドははるかに求核性が高く、ビニルボロン酸エステルなどの官能基化されていない電子不足のアルケンとの反応を可能にします。^{[ 31 ]}いくつかの酸性修飾剤が同様の効果を持ちますが、トリフルオロ酢酸が最も一般的に使用されます。シクロプロパン化のShi修飾は立体特異的でもあります。アミノ酸のさらなる研究により、このシクロプロパン化の不斉変種が開発されました。 ^{[ 32 ]}

一般的には使用されていませんが、亜鉛と同様の反応性を示すシモンズ・スミス試薬は、CH 2 IX の存在下でアルミニウムおよびサマリウム化合物から調製されています。[ ₃₃ ]これら^の試薬を使用すると、アリルアルコールと単離オレフィンを互いの存在下で選択的にシクロプロパン化できます。THF 中のヨードまたはクロロメチルサマリウムヨウ化物は、おそらくキレート化によってヒドロキシル基に誘導され、アリルアルコールを選択的にシクロプロパン化する優れた試薬です。^{[ 34 ]}対照的に、CH ₂ Cl ₂中のジアルキル(ヨードメチル)アルミニウム試薬を使用すると、単離オレフィンを選択的にシクロプロパン化します。^{[ 35 ]}これらの試薬の特異性により、亜鉛ベースの試薬では完全に非選択的にシクロプロパン化される多不飽和系にシクロプロパンを配置できます。例えば、i -Bu ₃ Alはゲラニオールの6 位を シクロプロパン化し、Sm/Hg は 2 位をシクロプロパン化します（下記参照）。

しかし、どちらの反応も出発金属化合物のほぼ化学量論量を必要とし、Sm/Hgは非常に毒性の高いHgCl ₂で活性化する必要があります。

β-ケトエステルからγ-ケトエステルを合成する際に、古川改良型シモンズ・スミス反応で生成したシクロプロパン中間体が形成される。シモンズ・スミス試薬は、まずカルボニル基に結合し、続いて最初の反応で生成した擬似エノールのα炭素に結合する。この2番目の試薬はシクロプロピル中間体を形成し、これが速やかに分解して生成物となる。^{[ 36 ] [ 37 ]}

古川改良シモンズ・スミス反応は、アレンアミドの2つの二重結合をシクロプロパン化して、1つの炭素を共有する2つのシクロプロピル環を持つアミドスピロ[2.2]シクロペンタンを生成する。モノシクロプロパン化生成物も生成される。^{[ 38 ] [ 39 ]}

天然物合成におけるシクロプロパン化反応についてはレビューされている。^{[ 40 ]} β-ラクタマーゼ阻害剤シラスタチンは、天然物合成におけるシモンズ・スミス反応性の参考例である。出発物質のアリル置換基はシモンズ・スミスシクロプロパン化され、カルボン酸はその後オゾン分解により脱保護されて前駆体が形成される。

シモンズ・スミス反応は、 GSK1360707F ^{[ 41 ]} 、ロパニカント^{[ 42 ]}、およびオングリザ（サクサグリプタン）^{[ 43 ]}の合成に用いられている。