ホモサピエンス種のタンパク質コード遺伝子
ミトコンドリアのピルビン酸脱水素酵素リポアミドキナーゼアイソザイム3は、ヒトではPDK3遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]これはピルビン酸脱水素酵素キナーゼのアイソザイムをコードしている。ピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体は、核コード化されたミトコンドリア多酵素複合体であり、ピルビン酸からアセチルCoAとCO2への全体的な変換を触媒する。これは、解糖系とトリカルボン酸（TCA）回路との間の主要なリンクを提供し、したがって、グルコース代謝の調節を担う主要な酵素の1つである。PDHの酵素活性は、リン酸化/脱リン酸化回路によって調節され、リン酸化はPDHを不活性化する。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、E1アルファサブユニットのリン酸化によってPDH複合体を阻害する4つのピルビン酸脱水素酵素キナーゼの1つである。この遺伝子は主に心臓と骨格筋で発現している。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写変異体が見つかっている。[6]
構造
PDK3/L2複合体の構造は解明されており、いくつかの重要な特徴がある。L2ドメインがPDK3に結合すると、PDK3に「クロステール」構造が誘導され、それによって活性が刺激される。C末端ドメインには、この相互作用に不可欠な3つの重要な残基、Leu-140、Glu-170、およびGlu-179がある。[7]構造研究では、L2結合が閉じた構造、つまりATPの蓋を破壊して生成物阻害を除去することで活性を刺激することが示されている。[8] PDK3サブユニットは2つの構造のいずれかであり、1つのサブユニットは「開いた」サブユニットとして存在し、もう1つのサブユニットは「閉じた」サブユニットである。開いたサブユニットは、標的ペプチドが活性中心にアクセスできる場所であるため、推定基質結合溝にとって最も重要な構成である。閉じたサブユニットは、隣接する巻き戻されたαヘリックスのためにこの標的ペプチドをブロックする。さらに、PDK3 サブユニットの 1 つにある ATP 結合ループはオープン構造を採用しており、これは活性部位へのヌクレオチドのロードが不活性な「挿入前」結合モードによって媒介されていることを示しています。この非対称複合体は、単一の L2 ドメインの結合によって PDHK サブユニットの 1 つが活性化され、別のサブユニットが不活性化される生理学的状態を表しています。[9]
したがって、L2 ドメインは構造アンカーとして機能するだけでなく、PDK3 の触媒サイクルを調節する可能性もあります。
関数
ピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体は、一般的な代謝において中心的な役割を果たすため、厳密に制御されなければなりません。複合体内のE1成分には、リン酸化部位となる3つのセリン残基があり、このリン酸化により複合体は不活性化されます。ヒトでは、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの4つのアイソザイムが、これら3つの部位をリン酸化することが示されている：PDK1、PDK2、PDK3、およびPDK4。[10] PDK3タンパク質は、主に腎臓、脳、および精巣に存在します。[11]
規制
ピルビン酸脱水素酵素ファミリーは、中枢代謝経路の重要なステップの主要な調節因子として、無数の因子によって厳密に制御されています。PDK3は、PDK2およびPDK4とともに、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ/ベータ（PPARベータ/デルタ）の主な標的であり、PDK3にはこれらの受容体に反応する5つの要素があります。[12]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000067992 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000035232 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Gudi R, Bowker-Kinley MM, Kedishvili NY, Zhao Y, Popov KM (1995 年 12 月). 「ヒトにおけるピルビン酸脱水素酵素キナーゼ遺伝子ファミリーの多様性」. The Journal of Biological Chemistry . 270 (48): 28989–94. doi : 10.1074/jbc.270.48.28989 . PMID 7499431.
- ^ ab 「Entrez Gene: PDK3 ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ、アイソザイム 3」。
- ^ Tso SC、Kato M、Chuang JL、Chuang DT (2006 年 9 月)。「ヒトピルビン酸脱水素酵素複合体のピルビン酸脱水素酵素キナーゼ 3 とリポイルドメイン 2 間のクロストークの構造決定因子」。The Journal of Biological Chemistry。281 ( 37): 27197–204。doi : 10.1074/ jbc.M604339200。PMID 16849321。
- ^ Kato M, Chuang JL, Tso SC, Wynn RM, Chuang DT (2005 年 5 月). 「ヒトピルビン酸脱水素酵素複合体のリポイルドメイン 2 に結合したピルビン酸脱水素酵素キナーゼ 3 の結晶構造」. The EMBO Journal . 24 (10): 1763–74. doi :10.1038/sj.emboj.7600663. PMC 1142596. PMID 15861126 .
- ^ Devedjiev Y, Steussy CN, Vassylyev DG (2007 年 7 月). 「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ 3 とリポイルドメイン 2 の非対称複合体の結晶構造とその生物学的意味」. Journal of Molecular Biology . 370 (3): 407–16. doi :10.1016/j.jmb.2007.04.083. PMC 1994203. PMID 17532006 .
- ^ Kolobova E、Tuganova A、Boulatnikov I、Popov KM (2001 年 8 月)。「複数部位でのリン酸化によるピルビン酸脱水素酵素活性の調節」。The Biochemical Journal。358 ( Pt 1): 69–77。doi : 10.1042 / 0264-6021 :3580069。PMC 1222033。PMID 11485553。
- ^ Sugden MC 、 Holness MJ (2002 年 7 月)。「高血糖の予防における哺乳類ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの治療可能性」。現在の薬物ターゲット。免疫、内分泌、代謝障害。2 (2): 151–65。doi :10.2174/1568005310202020151。PMID 12476789 。
- ^ Degenhardt T、Saramäki A、Malinen M、Rieck M、Väisänen S、Huotari A、Herzig KH、Müller R、Carlberg C (2007 年 9 月)。「ヒトピルビン酸脱水素酵素キナーゼ遺伝子ファミリーの 3 つのメンバーは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ/デルタの直接ターゲットです」。Journal of Molecular Biology。372 ( 2): 341–55。doi :10.1016/ j.jmb.2007.06.091。PMID 17669420 。
さらに読む
- Sugden MC、Holness MJ (2002 年 7 月)。「高血糖の予防における哺乳類ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの治療可能性」。現在の薬物ターゲット。免疫、内分泌、代謝障害。2 (2): 151–65。doi : 10.2174 /1568008023340785。PMID 12476789 。
- Sugden MC、Holness MJ (2003 年 5 月)。「PDK によるピルビン酸脱水素酵素複合体レベルでのグルコース酸化を制御するメカニズムの最近の進歩」(PDF)。American Journal of Physiology. 内分泌学と代謝. 284 (5): E855–62. doi :10.1152/ajpendo.00526.2002. PMID 12676647. S2CID 12494500. 2019 年 3 月 8 日にオリジナル(PDF)からアーカイブ。
- Baker JC、Yan X、Peng T、Kasten S 、 Roche TE (2000 年 5 月)。「ヒトピルビン酸脱水素酵素キナーゼの 2 つのアイソフォーム間の顕著な違い」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 21): 15773–81。doi : 10.1074/ jbc.M909488199。PMID 10748134。
- Kolobova E、Tuganova A、Boulatnikov I、Popov KM (2001 年 8 月)。 「複数部位でのリン酸化によるピルビン酸脱水素酵素活性の調節」。The Biochemical Journal。358 ( Pt 1 ) : 69–77。doi : 10.1042 / 0264-6021 :3580069。PMC 1222033。PMID 11485553。
- Korotchkina LG、Patel MS (2001 年 10 月)。「ヒトピルビン酸脱水素酵素の 3 つのリン酸化部位に対する 4 つのピルビン酸脱水素酵素キナーゼアイソザイムの部位特異性」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 40): 37223–9。doi : 10.1074/ jbc.M103069200。PMID 11486000。
- Tuganova A、Boulatnikov I、Popov KM (2002 年 8 月)。 「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの個々のアイソザイムとピルビン酸脱水素酵素複合体のトランスアセチラーゼ成分の内部リポイル含有ドメインとの相互作用」。The Biochemical Journal。366 ( Pt 1 ): 129–36。doi :10.1042/BJ20020301。PMC 1222743。PMID 11978179。
- Spriet LL、Tunstall RJ、Watt MJ、Mehan KA、Hargreaves M、Cameron-Smith D (2004 年 6 月)。「断食中のヒト骨格筋におけるピルビン酸脱水素酵素の活性化とキナーゼ発現」( PDF)。Journal of Applied Physiology。96 ( 6): 2082–2087。doi :10.1152/japplphysiol.01318.2003。PMID 14966024。S2CID 13601849。2019 年2月25 日の オリジナル(PDF)からアーカイブ。
- Blackshaw S、Harpavat S、Trimarchi J、Cai L、Huang H、Kuo WP、Weber G、Lee K、Fraioli RE、Cho SH、Yung R、Asch E、Ohno-Machado L、Wong WH、Cepko CL (2004 年 9 月)。「マウス網膜発達のゲノム解析」。PLOS Biology。2 ( 9 ) : E247。doi : 10.1371 / journal.pbio.0020247。PMC 439783。PMID 15226823。
- Kato M、Chuang JL、Tso SC、Wynn RM、Chuang DT (2005 年 5 月)。「ヒトピルビン酸脱水素酵素複合体のリポイルドメイン 2 に結合したピルビン酸脱水素酵素キナーゼ 3 の結晶構造」。EMBOジャーナル 。24 ( 10 ) : 1763–74。doi :10.1038/ sj.emboj.7600663。PMC 1142596。PMID 15861126。
- ルアル JF、ヴェンカテサン K、ハオ T、弘實＝岸川 T、ドリコット A、リー N、ベリス GF、ギボンズ FD、ドレーゼ M、アイヴィ＝グエデフスー N、クリットゴード N、サイモン C、ボクセム M、ミルスタイン S、ローゼンバーグ J、ゴールドバーグDS、チャン LV、ウォン SL、フランクリン G、リー S、アルバラ JS、リム J、フロートン C、ラモサス E、セビック S、ベックス C、ラメシュ P、シコルスキー RS、ヴァンデンハウト J、ゾグビ HY、スモリャル A、ボサック S、セケーラ R、ドゥセット スタム L、キュージック ME、ヒル DE、ロス FP、ビダル M ( 2005 年 10 月）。 「ヒトタンパク質間相互作用ネットワークのプロテオームスケールマップに向けて」。自然。437 (7062): 1173–8. Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Tso SC、Kato M、Chuang JL、Chuang DT (2006 年 9 月)。「ヒトピルビン酸脱水素酵素複合体のピルビン酸脱水素酵素キナーゼ 3 とリポイルドメイン 2 間のクロストークの構造決定因子」。The Journal of Biological Chemistry。281 ( 37): 27197–204。doi : 10.1074/ jbc.M604339200。PMID 16849321。
- Devedjiev Y、Steussy CN、 Vassylyev DG (2007 年 7 月)。「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ 3 とリポイルドメイン 2 の非対称複合体の結晶構造とその生物学的意味」。Journal of Molecular Biology。370 ( 3): 407–16。doi :10.1016/j.jmb.2007.04.083。PMC 1994203。PMID 17532006。
- Degenhardt T、Saramäki A、Malinen M、Rieck M、Väisänen S、Huotari A、Herzig KH、Müller R、Carlberg C (2007 年 9 月)。「ヒトピルビン酸脱水素酵素キナーゼ遺伝子ファミリーの 3 つのメンバーは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ/デルタの直接ターゲットです」。Journal of Molecular Biology。372 ( 2): 341–55。doi :10.1016/ j.jmb.2007.06.091。PMID 17669420 。
- Kato M、Li J、Chuang JL、Chuang DT (2007 年 8 月)。「AZD7545、ジクロロ酢酸、およびラジシコールによるピルビン酸脱水素酵素キナーゼアイソフォーム阻害の異なる構造メカニズム」。構造 。15 ( 8 ) : 992–1004。doi : 10.1016 /j.str.2007.07.001。PMC 2871385。PMID 17683942。
