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| エイリアス | PDK2、PDHK2、PDKII、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602525; MGI : 1343087;ホモロジーン: 68265;ジーンカード：PDK2; OMA :PDK2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ピルビン酸脱水素酵素キナーゼアイソフォーム2 （PDK2）は、ピルビン酸脱水素酵素リポアミドキナーゼアイソザイム2としても知られ、ミトコンドリアでは、ヒトではPDK2遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6] PDK2は、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼのアイソザイムです。
構造
PDK2 遺伝子によってコードされるタンパク質には、この酵素の活性と調節を可能にする活性部位とアロステリック部位の2 つの部位があります。この酵素の調節に重要な構造モチーフは多数あります。Nov3r および AZ12 阻害剤は、R ドメインの一方の端にあるリポアミド結合部位に結合します。Pfz3 は、R ドメインのもう一方の端にある拡張部位に結合します。1 つの阻害剤であるジクロロ酢酸(DCA) は、R ドメインの中央に結合します。[7]活性部位内には、R250、T302、および Y320 の 3 つのアミノ酸残基があり、キナーゼを阻害剤ジクロロ酢酸に耐性にし、活性部位をアロステリック部位から切り離します。これは、R250、T302、および Y320 が、ヌクレオチドがヌクレオチド結合空洞にアクセスすることを制御する組み込みの蓋の「開いた」および「閉じた」構造を安定化するという理論を裏付けています。これは、ATP lidの可動性がPDHK2活性のアロステリック制御の中心であり、キナーゼ分子内の活性部位とアロステリック部位間の通信に必要なコンフォメーションスイッチとして機能していることを強く示唆しています。[8]また、DCA、ヌクレオチド、およびリポイルドメイン結合部位の通信を媒介する上で重要なDWモチーフもあります。このネットワークは、PDK2を閉じた、つまり不活性なコンフォメーションに固定する役割を果たしています。[9]
関数
ピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体は、一般的な代謝において中心的な役割を果たしているため、厳密に制御されている必要があります。複合体内のE1成分には、リン酸化部位となる3つのセリン残基があり、このリン酸化により複合体は不活性化されます。ヒトでは、これら3つの部位をリン酸化することが示されているピルビン酸脱水素酵素キナーゼの4つのアイソザイム、 PDK1、PDK2、PDK3、およびPDK4があります。[10] PDK2は、ヒト組織で最も豊富なアイソフォームとして特定されています。多くの研究を通じて、この酵素の活性は、安静時であっても、解糖/炭水化物の酸化を制御し、酸化的リン酸化と電子伝達系のための代謝物を生成するために不可欠であることが明らかになっています。これらの研究は、PDKアイソフォーム集団、特にPDK2の動態が、PDK活性の測定よりもPDH活性の決定に重要であることを示しています。[11]
規制
ピルビン酸脱水素酵素ファミリーは、中枢代謝経路の重要なステップの主たる調節因子として、無数の因子によって厳密に調節されている。PDK2 活性は低レベルの過酸化水素によって調節される。これは、化合物が酵素上のシステイン残基 45 と 392 を一時的に酸化し、PDK2 を不活性にし、PDH 活性を高めるために起こる。これらの条件は、好気呼吸の次のステップであるTCA サイクルも不活性化する。これは、ミトコンドリア内で高レベルの O 2産生がある場合(これは栄養素過剰によって起こる可能性がある)、産物の増加がミトコンドリア代謝を制御する負のフィードバックとして機能するという事実を暗示している。 [12] PDK2 は、PDK3 および PDK4 とともに、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタまたはベータの主な標的であり、PDK2 にはこれらの受容体に応答する 2 つの要素がある。[13]
臨床的意義
ピルビン酸脱水素酵素アイソザイムはすべて、糖尿病を含むさまざまな代謝障害と関連している。これは、遊離脂肪酸レベルが一貫して上昇すると、肝臓のPDK酵素、特にPDK2とPDK4が刺激されるというメカニズムによるものである。この活性を刺激すると、PDH活性が低下し、したがってグルコースの取り込みも低下する。[14]
癌
PDK酵素は中枢代謝と成長に関係しているため、がんの進行のさまざまなメカニズムと関係していることがよくあります。PDK2活性の増強は、ワールブルク効果として知られる解糖と乳酸産生の増加につながります。いくつかの研究では、腫瘍タンパク質p53の野生型はPDK2活性を調節することで腫瘍形成の発現を予防します。[15] さらに、PDK2の阻害は、その後、プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）依存性メカニズムとPHD非依存性メカニズムの両方によってがん細胞内のHIF1Aを阻害します。したがって、ミトコンドリアを標的とする代謝調節因子はピルビン酸脱水素酵素活性を高め、血管新生も抑制し、固形腫瘍における常酸素性HIF1A活性化につながる疑似低酸素シグナルを正常化します。[16]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000038967 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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