肥満と生殖能力

生殖機能が正常な女性では、視床下部-下垂体-卵巣（HPO）軸が適切な排卵と卵子の着床を促進します。HPOはゴナドトロピンとステロイドホルモンを産生することで、卵胞と卵母細胞の発達を担っています。^{[ 11 ]}しかし、肥満の状況下では、特定のホルモンの調節が亢進または抑制されることで、HPOの調節機能が阻害される可能性があります。

肥満は、血中トリグリセリドおよび炎症マーカーの高値と関連している。脂肪細胞から分泌される炎症促進性アディポカインは、脂肪酸の蓄積を刺激することが示されている。脂肪酸は通常、脂肪細胞にトリグリセリドとして蓄積される。しかし、脂肪細胞にトリグリセリドが蓄積すると、脂肪酸は他の組織に沈着する可能性がある。これらの脂肪酸は酸化ストレスを引き起こし、ミトコンドリアと小胞体の機能を阻害し、アポトーシスを引き起こす可能性がある。このプロセスは、リポトキシシティとして知られている。リポトキシシティは、卵胞の発育を阻害し、減数分裂のエラーを引き起こし、子宮内膜への栄養膜の着床を阻害する可能性がある。 ^{[ 15 ]}リポトキシシティは、炎症状態においてインスリン抵抗性をさらに悪化させる可能性がある。^{[ 15 ]}

体重増加は多内分泌性代謝卵巣症候群（PMOS）の発症にも関連していると考えられている。^{[ 8 ]} PMOSは生殖活動期の女性によく見られる内分泌疾患で、有病率は5～10%である。^{[ 19 ]} PMOSの女性の多くは肥満でもあり、PMOSの女性における肥満の有病率は35～63%と推定されている。^{[ 20 ]}

PMOSの診断は、ロッテルダム基準で定義され、多嚢胞性卵巣、高アンドロゲン血症、排卵障害のうち少なくとも2つを満たす必要があります。多嚢胞性卵巣は超音波検査で確認でき、卵巣内に多数の小さな嚢胞が見られます。^{[ 21 ]} PMOSで経験する可能性のある症状には、月経不順、ニキビ、不妊、多毛症などがあります。^{[ 22 ]}

PMOSは男性ホルモン（アンドロゲン）の過剰レベルまたは高アンドロゲン症と関連しています。研究によると、高アンドロゲン症は卵巣莢膜細胞と活性酸素種との反応によって引き起こされる可能性があります。^{[ 23 ]}女性の高アンドロゲン症は、体内で月経異常、インスリン抵抗性、および卵巣機能不全を引き起こします。^{[ 19 ]}肥満は視床下部-下垂体-卵巣（HPO）軸に干渉します。HPO軸は、女性の生殖を制御する女性ホルモンの厳密に制御されたサイクルです。PMOSのない女性では、卵胞の発達のためにゴナドトロピンと他のステロイドホルモンが厳密に制御されています。^{[ 11 ]}卵巣は、卵胞の成熟と卵母細胞の発達のためにステロイドホルモンを放出する上でも重要な役割を果たします。卵母細胞が卵子に発達した後、卵子は放出され、子宮内膜に着床します。精子の受精がない場合、子宮内膜は剥がれ落ち、28日周期で月経が起こります。高アンドロゲン血症はこの周期を乱し、卵胞の成熟を低下させ、月経周期の不規則性（無排卵周期）や妊孕性の低下につながります。^{[ 11 ]}

PMOSの女性における肥満はホルモンと代謝の低下を増幅させ、^{[ 8 ]}その結果、女性の生殖能力と卵子の質が低下します。肥満の女性では、体がインスリンに反応できない（インスリン抵抗性）ため、体内を循環するインスリンのレベルが高くなります。血中のインスリンの増加は卵巣を刺激してより多くのアンドロゲンを産生させ、HPO軸に干渉し、前述の経路を引き起こす可能性のある高アンドロゲン症のリスクを高めます。^{[ 11 ]}さらに、PMOSによって引き起こされたインスリン抵抗性の既往歴のある妊婦は、妊娠糖尿病のリスクが高くなります。^{[ 22 ]}肥満の女性は腹部脂肪沈着が増加する傾向があり、これは月経頻度と生殖能力の低下、およびインスリン抵抗性の増加と相関しています。

PMOSと肥満は、生殖補助医療（ART）の結果に影響を与える可能性があります。いくつかの研究では、体外受精（IVF）治療を受けている女性は卵母細胞が小さくなる傾向があり、妊娠の成功率が低下する可能性があることが報告されています。^{[ 15 ]}さらに、ARTによって妊娠が成功した場合でも、流産率が上昇することがいくつかの研究で示されています。^{[ 24 ]}

現在、治療はインスリン抵抗性を改善し、高インスリン血症を軽減して女性の排卵特性を改善することを目的としています。最近の研究によると、PMOSの過体重の女性では通常、減量が最初のステップですが、不規則な月経周期を持つ女性が妊娠能力を改善したい場合、インスリン感受性改善薬が主な治療法となっています。^{[ 25 ]}

生物学的要因とは別に、医療環境におけるスティグマなどの社会的要因も、医療や望ましい健康結果を制限する可能性があります。医療現場では、過体重および肥満の女性は体重に関連したスティグマを経験します。調査によると、医療従事者は過体重および肥満の人々を、体格の小さい人々よりも怠惰で、知能が低く、自己中心的であると見なしています。^{[ 26 ]}これらの態度は、過体重および肥満の女性が高品質の医療を受ける能力を制限したり、医療提供者による無礼な扱いにより、医療とのつながりを求める意欲を制限したりする可能性があります。^{[ 26 ] [ 27 ]}

この偏見と質の高いケアの提供に対する抵抗感は、過体重または肥満の女性の不妊の問題を悪化させる可能性があると示唆されています。過剰な体脂肪と不妊症の間には生物学的な関連性があると認識されているため、過体重および肥満の女性が妊娠できないことは、医療提供者によって先入観を持たれる可能性があります。^{[ 28 ]}過体重および肥満の女性は、不妊の原因は過体重のみにあると報告しており、医療提供者は、過体重および肥満の女性が減量するまで不妊治療をしたくない場合があります。^{[ 28 ] [ 29 ]}注目すべきは、米国生殖医学会または生殖補助医療技術学会から、体重に基づいて女性が不妊治療を受けるべき時期を規定する正式なガイドラインは存在しないことです。^{[ 29 ]}

肥満女性は非肥満女性に比べて気分障害の発症率が高いことも示されています。 ^{[ 30 ]}体外受精（IVF）治療を受けている女性では気分障害の発症率がさらに高く、IVFが失敗するとさらに増加し​​ます。^{[ 30 ]}気分障害、および気分障害の治療に使用される薬は、ホルモンおよび月経機能障害を悪化させ、不妊治療の結果を悪化させる可能性があります。^{[ 30 ]}

男性では、脂肪組織の蓄積は血清中の遊離テストステロンの減少と関連しており、これが精子数の減少につながると考えられています。 ^{[ 32 ]}肥満男性は循環テストステロンが低く、精子形成と呼ばれる精子産生に影響を与えます。^{[ 33 ]}これは男性の精子の量と質に影響します。肥満男性は乏精子症のリスクが高く、精液1ミリリットルあたり1500万個未満の精子しかなく、運動精子の数は低体重の男性よりもはるかに少ないです。^{[ 34 ]}損傷したDNAを多く含む精子は、肥満男性の方が標準体重の男性よりも有意に多く見られます。^{[ 35 ]}射精量も影響を受けます。男性ホルモンの変化は勃起不全にもつながり、これは肥満男性の不妊の主な原因です。^{[ 36 ]}

陰嚢内の脂肪または脂肪組織の増加に伴い、性腺の温度が上昇する可能性がある。^{[ 32 ]}精子形成は温度に敏感なプロセスであり、ヒトの精子産生に最適な温度は34～35  ℃である。^{[ 37 ]}したがって、肥満は精巣内の熱の増加により精子の産生とパラメータの変化に寄与する可能性がある。^{[ 5 ]}脂肪組織の蓄積による陰嚢内の温度上昇により、精子細胞が損傷を受ける可能性がある。熱が精子産生に及ぼす損傷は、精子運動性の低下、精子DNA断片化の増加、および精子酸化ストレスの増加に関連している。^{[ 32 ]}

睡眠時無呼吸は、睡眠中に呼吸が一時停止したり、浅く不規則な呼吸をしたりする睡眠障害と定義されます。呼吸が一時停止するたびに、体が酸素を受け取ることができないため、低酸素症を引き起こす可能性があります。睡眠時無呼吸は肥満の人に多く見られます。睡眠時無呼吸と不妊症の相関関係のメカニズムは明確に定義されていません。^{[ 32 ]}いくつかの研究では、睡眠時無呼吸が睡眠の質を低下させ、朝の脳下垂体性腺機能とテストステロン濃度を低下させることがわかっています。^{[ 38 ]}他の研究では、睡眠時無呼吸が性生活の質を低下させ、勃起不全の可能性を高めることが報告されています。これらの要因のすべてが、全体的な生殖能力の低下に寄与する可能性があります。^{[ 39 ]}

メタボリックシンドロームは、エネルギーの利用と貯蔵の機能障害です。これは、空腹時血糖値が高い、トリグリセリド値が高い、高密度コレステロール（HDL）値が低い、高血圧、腹部肥満の少なくとも3つの基準に基づいて診断されます。^{[ 32 ]メタボリックシンドロームは、生殖能力に悪影響を及ぼすことが知られています。 [ 40 ]}メタボリックシンドロームの人は、インスリン値が高く（高インスリン血症）、血糖値も高い（高血糖）ため、精子の量と質が低下し、不妊症のリスク  が高まります。^{[ 32 ]}

脂肪組織は毒素が蓄積する可能性のある部位であるため、環境毒素が生殖能力に及ぼす影響を検討することが重要です。^{[ 41 ]}研究によると、空気、水、食品、健康/美容製品に含まれる金属や化学物質は生殖能力の低下と関連しており、精子数と機能の低下を介して男性の不妊症を引き起こす可能性があります。^{[ 42 ]}農薬残留物のレベルが高い果物や野菜を摂取した男性は、総精子数と形態的に正常な精子の割合が低くなりました。^{[ 43 ]}さらに、501人の参加者を登録した米国の研究では、男性の不妊症と血中鉛濃度との間に有意な関連性があることがわかりました。^{[ 42 ]}空気中の毒素への曝露のもう1つの一般的な原因であるタバコの喫煙は、精子密度、総精子数、運動精子数などの精子パラメータの低下をもたらし、男性の生殖能力を低下させることが示されています。^{[ 42 ] [ 44 ]}

女性の肥満を予防または治療することは、妊娠率にプラスの効果をもたらします。体重を減らすためにライフスタイルの選択を変更するだけでも、妊娠率の低下を回復させる可能性があります。^{[ 45 ]}妊娠に関する合併症をさらに調査する前に、まず個人の体重を考慮する必要があります。^{[ 46 ]}最初は肥満の治療を進め、それでも不妊症の合併症が発生する場合は、ARTに進む必要があります。^{[ 46 ]}食事の変更やダイエットピルの投与、エネルギー消費の増加、腹部脂肪の外科的除去/胃バンドの外科的装着による過剰な腹部重量の軽減など、体脂肪を減らす方法は他にもたくさんあります。^{[ 46 ]}これらの変更の後、妊娠率の回復が期待されます。6か月間にわたって13人の被験者を対象に減量研究が行われました。^{[ 45 ]}以前は不妊だった13人のうち12人が排卵を回復し、11人がプログラム終了後に妊娠することができました。この研究は、ARTの前に肥満と不妊の問題に対する治療の主な源が減量であることを示しています。さらに別の研究では、修正後に女性の80%が規則的な月経周期を持ち、妊娠率が29%であったことから、この考えが裏付けられています。^{[ 47 ]}

男性の肥満は、生殖能力、精子機能、および子孫の全体的な健康に悪影響を及ぼします。幸いなことに、肥満が男性の生殖能力に及ぼす影響は、減量またはテストステロン療法によって逆転させることができます。^{[ 33 ]}

減量は数多くの有益な結果をもたらすことが示されています。減量によって、不均衡なBMI状態を改善し、体重増加に伴う代謝障害を是正し、最終的に酸化ストレスとDNA損傷の量を減少させることができます。現在、減量が精液関連因子に及ぼす影響に関するエビデンスは限られています。減量は、カロリー制限食、定期的な運動、禁煙などのライフスタイルの改善によって達成できます。肥満男性を対象とした無作為化比較試験では、身体活動の増加とカロリー摂取量の減少が勃起不全の改善につながることが観察されました。^{[ 52 ]}

肥満手術は、過体重の男性の性機能を改善するためのもう一つの選択肢です。無作為化試験では、肥満手術は生活習慣の改善よりもBMIを大幅に減少させ、最終的には勃起不全と性腺機能低下症の両方の改善につながりました。^{[ 53 ]}

テストステロン療法はホルモンバランスを改善し、勃起不全を治療する可能性がある。^{[ 36 ]}泌尿器科医の約3分の2が特発性男性不妊症に対して経験的にテストステロン療法を使用していると回答しているが、^{[ 54 ]}これらの薬剤の有効性については依然として議論があり、特に心血管系の安全性プロファイルについて懸念がある。^{[ 33 ]}レトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤は、肥満男性によく見られるテストステロン値の低下を克服するために、テストステロンの代わりに使用できる。しかし、アロマターゼ阻害剤にも独自のリスクがないわけではなく、骨の健康への影響から、アロマターゼ阻害剤の長期療法には懸念がある。^{[ 33 ]}

家畜の肥満度を評価するために体格スコアを用いるのは一般的な方法であり、獣医師や家畜飼育者は、動物に必要なエネルギー量を判断する際にこのスコアをよく利用する。スコアが低い場合も高い場合も、動物の繁殖能力が低下する可能性がある。

過剰に肥育された牛は、痩せた牛に比べてインスリン抵抗性も高い。 ^{[ 55 ]}マウスで実証されているように、インスリン抵抗性は卵母細胞の発達に影響を与えるため、生殖能力の低下の一因となる。^{[ 56 ]}これはつまり、受精に適した卵母細胞が少なくなり、生殖能力が低下することを意味する。

生殖能力低下のもう一つの理由はレプチンに関係している。レプチンは肥満動物で産生が増加するホルモンである。牛では、レプチンは莢膜細胞によるアンドロステンジオールとプロゲステロンの産生を阻害する可能性がある。^{[ 57 ]}アンドロステンジオールはエストロゲンの前駆体であるため、生殖能力において重要である。エストロゲン産生がないとホルモンバランスが崩れ、排卵に必要なLHサージが起こらない。^{[ 58 ]}

家禽についてはこれまで研究が行われており、雄鳥に過剰給餌しても強制給餌しなくても、繁殖力に影響がないことが分かっている。 ^{[ 59 ]}しかし、最近の研究では、強制給餌によって誘発された肥満が雄鳥の精子の数と運動性に影響を与える可能性があることが示されている。また、3羽のうち2羽でテストステロンが減少し、LHが増加していることが分かり、これが精子が減少する可能性のある経路を示唆している。^{[ 60 ]}