成長ホルモン療法

成長ホルモン療法とは、成長ホルモン(GH)を処方薬として使用することを指し、ホルモン療法の一種です。成長ホルモンは、成長と細胞の再生を刺激する下垂体から分泌されるペプチドホルモンです。かつて、成長ホルモンはヒトの下垂体から抽出されていました。現在、成長ホルモンは組み換え DNA技術によって生産され、さまざまな理由で処方されています。GH 療法は 50 年にわたって社会的および倫理的な論争の的となってきました。

この記事では、GH 治療の歴史と現在の使用法、および GH 使用から生じるリスクについて説明します。その他の記事では、GH 生理学、GH 過剰症 (先端巨大症および下垂体性巨人症)、欠乏症、最近のHGH 論争の現象、スポーツにおける成長ホルモン、および牛の成長ホルモンについて説明します。

成長ホルモン欠乏症は成長ホルモンを補充することで治療される。^{[1] [2] [3]}

ロナペグソマトロピンは2021年8月に米国で医療用として承認されました。^{[4] [5]}

内分泌学会は、成長ホルモン欠乏症（GHd）と診断された成人患者には、個別のGH治療計画を実施することを推奨している。^[6] 診断に関しては、ガイドラインでは「構造的視床下部/下垂体疾患、これらの部位の手術または放射線照射、頭部外傷、またはその他の下垂体ホルモン欠乏の証拠がある成人患者は、後天性GHdの評価を考慮する」と述べ、「成人の特発性GHdは非常にまれであり、この診断を行うには厳格な基準が必要である。示唆的な臨床状況がない場合、単一のGH刺激テストに対する反応で有意な偽陽性エラー率があるため、この診断を行う前に2つのテストを使用することを推奨する」としている。^[6]

GH補充療法は、GH欠乏症の成人に多くの測定可能な利益をもたらすことができる。^{[1] [2] [3] [6]} これらには、骨密度の改善、^{[7]筋肉量の増加、}脂肪組織の減少、髪と爪の成長の促進、免疫システムの強化、循環器系の増強、血中脂質レベルの改善などが含まれるが、長期的な死亡率への利益はまだ実証されていない。^{[8] [9] [10] [11]}

2010年に発表された査読済み論文では、「成長ホルモン（GH）の補充は、成長、体組成、心血管リスク要因、生活の質に明らかに有益である。GHが学習と記憶に及ぼす影響についてはあまり知られていない。」と指摘されている。^[12]

2004 年現在、GH は米国食品医薬品局によって次のような他の症状の治療薬として承認されています。

• 成人では、エイズによって引き起こされる消耗症（または悪液質） ^[13]。
• ターナー症候群は、非欠損性低身長の反応の典型です。成長ホルモン欠乏症で使用される用量より 20% 高い用量で、成長が加速します。数年間の治療で、この用量での成人身長の平均増加は約 5～8 cm です。増加は用量依存的であるようです。^{[14]この薬は、ターナー症候群の幼児[15]}や年長の女児にも効果的に使用されています。 ^{[1] [2] [3] [16]}
• 低身長ホメオボックス遺伝子欠損症^[1]
• 慢性腎不全は成長障害を含む多くの問題を引き起こします。移植前後の数年間のGH治療は成長のさらなる減速を防ぎ、身長不足を縮小させる可能性がありますが、治療を行っても成人の身長の純損失は約10cmになる可能性があります^{[1] [2]}
• プラダー・ウィリー症候群は、一般的には非遺伝性の遺伝子疾患であり、身長以外の利点のために成長ホルモンが処方される症例である。成長ホルモンは、経験豊富な内分泌専門医がPWSの小児を治療する際に使用する治療選択肢の1つである。^[17] 成長ホルモンは、PWSの小児の身長、体重、体格、筋力、敏捷性を改善するのに役立つ。^[要出典]報告によると、成長率の増加（特に治療1年目）や、体組成の改善（筋肉量の増加、脂肪量の減少）、体重管理の改善、エネルギーと身体活動の増加、筋力、敏捷性、持久力の改善、呼吸機能の改善など、さまざまな好ましい効果が示された。プラダー・ウィリー症候群協会（米国）は、PWSの小児に成長ホルモン治療を開始する前に睡眠検査を実施することを推奨している。現時点では、成長ホルモンと、突然死を含むPWSにみられる呼吸器系の問題（成長ホルモン治療を受けている患者と受けていない患者の両方）との因果関係を直接示す証拠はない。 GH治療の1年後に睡眠の追跡調査を行うことも必要となる場合があります。GH（具体的にはファイザー社のジェノトロピン）は、PWSの小児に対するFDAの適応を受けている唯一の治療法です。FDAの適応は小児にのみ適用されます。^[3]
• 子宮内発育遅延による低身長児は、さまざまな理由から出生時に在胎週数に対して小さい。早期の追い上げ成長が起こらず、2～3歳になっても身長が3パーセンタイル未満のままであれば、成人身長も同様に低くなる可能性が高い。高用量GH治療は成長を加速させることが示されているが、長期的な利点とリスクに関するデータは限られている。^{[1] [3] [18]}
• 特発性低身長症（ISS）は、小児内分泌専門医の間で定義、診断基準、または限界について意見が一致していないため、GH の適応症として最も議論の多いものの 1 つです。^[19]この用語は、成人身長が 3 パーセンタイルを下回る原因不明の重度の低身長の子供に適用されてきました。1990 年代後半、製薬会社Eli Lilly and Company は、極度の ISS の子供、つまり平均より 2.25 標準偏差以上低い子供（人口の下位 1.2 パーセント）を対象に、自社ブランドのrHGH（Humatrope）の治験を後援しました。これらの男の子と女の子は、それぞれ 160 cm と 150 cm 未満の身長に向かっているようでした。彼らは約 4 年間治療を受け、成人身長が 4～8 cm 伸びました。平均IGF1が低かったため、これらの子供たち全員が本当に「低身長の正常」な子供であったかどうかについて議論が起こりました。この極度の低身長の治療にHGHが承認されたことで、正常な子供の身長を少し高くするためにHGHの使用を求める親の数が増加した。^{[1] [2] [3] [20]}

ニューイングランド ジャーナル オブ メディシンは2003 年に 2 つの論説を掲載し、 HGH の適応外使用と「HGH 放出」栄養補助食品の広告の急増について懸念を表明し、健康な成人や老年患者における HGH の使用が安全で効果的であるという証拠はないと強調し、特に長期の HGH 治療のリスクは不明であると強調しました。1 つの論説は、同ジャーナルの編集長であるジェフリー M. ドレイゼン医学博士によるもので、^[21]もう 1 つの論説^[22]は、成長ホルモン レベルが低い老年患者における HGH の使用に関する 1990 年の研究について、NEJM の論説で独自の慎重なコメントを提供したメアリー リー ヴァンスによるものです。^[要出典]

集中治療室で重症成人に筋力増強と重篤な病気による筋肉の消耗軽減を目的としてGHを投与した小規模だが対照試験では、GHを投与された患者の死亡率が高かったことが示された。^[23]理由は不明だが、重度の成長ホルモン欠乏症でない限り、現在ではICU患者にGHが使用されることはほとんどない。^[要出典]

GH治療は通常インスリン感受性を低下させるが^[24]、いくつかの研究ではGH治療を受けた成人下垂体機能低下症患者における糖尿病発症率の増加を示す証拠は示されなかった。 ^[25]

過去には、GH治療は癌のリスクを高める可能性があると考えられていましたが、最近の大規模な研究では、「比較的短い追跡調査では、成人としてGHを投与された6840人の患者における全体的な一次癌リスクは増加しませんでした。米国のコホートでは、年齢が35歳未満または小児期発症のGH欠乏症で定義されたサブグループでSIR（癌になるリスク）の上昇が見られました。」と結論付けられました。^[26]

FDAは2011年8月に安全性通知を発行し、幼少期に組み換えヒト成長ホルモンを投与され、長期間にわたって追跡調査された特定の種類の低身長（特発性成長ホルモン欠乏症および特発性または妊娠性低身長）の患者とフランスの一般住民を比較したフランスの研究を含む情報源を検討した結果、組み換えヒト成長ホルモンと死亡リスクの上昇に関する証拠は決定的ではないと述べた。[ ^27]

おそらく、未治療の先天性成長ホルモン欠乏症の症状を最もよく表している人物は、チャールズ・シャーウッド・ストラットン(1838-1883)でしょう。彼はP.T. バーナムによってトム・サム将軍として展示され、ラビニア・ウォーレンと結婚しました。この夫婦の写真には、未治療の重度成長ホルモン欠乏症の典型的な成人の特徴が表れています。重度の身長の低さにもかかわらず、手足と胴体は釣り合いが取れています。^{[出典が必要]}

20 世紀半ばまでに、内分泌学者は成長ホルモン欠乏症の臨床的特徴を理解しました。GH はインスリンのようなタンパク質ホルモンで、1920 年代から 1 型糖尿病の治療のために豚や牛の膵臓から精製されてきました。しかし、分子構造の種間差異が大きいため、豚や牛の GH は人間にはまったく効果がありません (つまり、インスリンは GH よりも「進化的に保存されている」と考えられています)。^{[引用が必要]}

抽出成長ホルモンは 1950 年代後半から 1980 年代後半まで使用され、その後、組み換え成長ホルモンに置き換えられました。^{[引用が必要]}

1950 年代後半、モーリス・ラベンは、成長ホルモン欠乏症の少年を治療するのに十分な量の成長ホルモンをヒト下垂体から精製しました。数人の内分泌学者が、重度の成長ホルモン欠乏症の子供を持つ親を支援し、地元の病理学者と手配して、剖検で摘出されたヒト下垂体を収集するようになりました。その後、親は生化学者と契約して、子供の治療に十分な成長ホルモンを精製しました。このような複雑な仕事に取り組める家族はほとんどありませんでした。^[要出典]

1960年、米国国立衛生研究所の支部として国立下垂体機関が設立された。この機関の目的は、剖検時にヒト下垂体の収集を監督し、GHの大規模な抽出と精製を手配し、研究プロトコルに基づいてGH欠乏症の子供の治療のために限られた数の小児内分泌専門医に配布することであった。カナダ、英国、オーストラリア、ニュージーランド、フランス、イスラエル、その他の国々では、下垂体を収集し、GHを精製し、重度のGH欠乏症の子供の治療のために配布するための同様の政府支援機関を設立している。^[要出典]

この「死体成長ホルモン」の供給は限られており、最も重度の GH 欠乏症の子供だけが治療を受けました。1963 年から 1985 年にかけて、米国では約 7,700 人の子供、世界中では 27,000 人の子供が、重度の GH 欠乏症の治療のためにヒト下垂体から抽出した GH を投与されました。この治療の大半は、比較的新しい専門分野である小児内分泌学の訓練を受けた医師によって行われましたが、1960 年代後半には、世界中の数十の大規模な大学医療センターにこれらの医師が 100 人しかいませんでした。^{[引用が必要]}

1977年、NPA GHの抽出および精製手順が改良されました。^[要出典]

1970 年代後半、米国の剖検率が低下し、GH 欠乏症を診断および治療できる小児内分泌専門医の数が増加したため、死体から採取できる GH の不足が深刻化しました。GH は「配給制」でした。多くの場合、子供の身長が 5 フィート 0 インチ (1.52 m) などの任意の最低身長に達すると、治療は中止されました。重度の GH 欠乏症以外の理由で身長が低い子供には、治療の恩恵はないと嘘をつかれました。研究プログラムをサポートできる部門を持つ大学医療センターに残っていた小児内分泌専門医だけが、NPA 成長ホルモンを利用できました。

1970年代後半、スウェーデンの製薬会社カビ社は、ヨーロッパのいくつかの病院と契約を結び、成長ホルモンの最初の市販製品であるクレスコルモン用の下垂体を購入していた。成長ホルモンの追加供給源は歓迎されたものの、米国の小児内分泌学者はクレスコルモンに相反する反応を示した。最初の懸念は、カビ社が米国で下垂体を購入し始め、輸血などの寄付システムに依存していたNPAがすぐに弱体化するのではないかということだった。^[要出典] 2つ目の違反は、カビ・ファルマシア社のマーケティングキャンペーンで、これは「今、あなたが必要性を判断します」というスローガンの下、かかりつけ医に向けたもので、成長ホルモン治療にはもはや専門医のサービスは必要なく、身長の低い子供なら誰でも治療の対象となる可能性があると示唆していた。米国におけるクレスコルモン論争は忘れ去られて久しいが、カビの下垂体購入プログラムは2000年までヨーロッパでスキャンダルを引き起こし続けた。^[要出典]

1981年、アメリカの新興企業ジェネンテックはカビとの協力の下、新しい技術（組み換えDNA）で作られた組み換えヒト成長ホルモン（rHGH）を開発し、試験を開始しました。この技術では、人間の遺伝子を細菌に挿入して、無制限にタンパク質を生産することができます。これは新しい技術であったため、その後4年間にわたって長期にわたる安全性試験が続けられ、承認は延期されました。^[28]

1985 年、1960 年代に NPA 成長ホルモンを投与された米国の若者 4 人が CJD (クロイツフェルト ヤコブ病) を発症しました。この関連性は数か月以内に認識され、ヒト下垂体 GH の使用は急速に中止されました。1985 年から 2003 年の間に、1977 年以前に NPA GH を投与された成人で合計 26 件の CJD が発生しました (7700 件中)。世界中で同数の症例が発生しています。2003 年までに、1977 年の改良方法で精製された GH のみを投与された人では症例は発生しませんでした。^{[引用が必要]}

ヒト死体成長ホルモンの製造中止により、ジェネンテック社の組み換えヒト成長ホルモンは、食品医薬品局によって速やかに承認され、1985 年に米国でプロトロピンとして発売されました。以前は希少だったこの商品が突如「バケツ一杯」で入手できるようになったものの、治療費 (年間 10,000 ～ 30,000 米ドル) は当時としては最高額でした。ジェネンテック社は、長期にわたる研究開発投資、希少疾病用医薬品としての地位、安全性と有効性を追跡するための先駆的な市販後調査登録 ( National Cooperative Growth Study ) によってこれを正当化しました。^{[引用が必要]}

数年のうちに、GH治療はより一般的になり、競合他社が市場に参入した。イーライリリーは競合する天然配列成長ホルモン（ヒューマトロープ）を発売した。ファルマシア（旧カビ、現ファイザー）はジェノトロピンを導入した。ノボノルディスクはノルディトロピンを導入した。セロノ（現EMDセロノ）はサイゼンとセロスティムを導入した。フェリングはゾマクトンを導入した。ジェネンテックは最終的に別のHGH製品であるニュートロピンを導入し、2004年にプロトロピンの製造を中止した。価格競争が始まった。主にジェネリック医薬品会社であるテバは、テブトロピンを導入した。中国企業も市場に参入し、さらなる価格競争を導入した。ネオジェニカバイオサイエンス社はハイパートロピンを、ジーンサイエンス社はジントロピンを、安徽安科生技はアンソモンを、上海聯合科飛生技はケフェイHGHを導入し、^[29]ハイジーンバイオファームはハイゲトロピンを導入した。これらはすべて組み換えヒト成長ホルモン製品であり、さまざまなマーケティング戦略で競合してきました。先進国では、重度の欠乏症を患うほとんどの子供が小児内分泌専門医の診察を受け、診断と治療を受けられるようになっています。^[要出典]

小児内分泌学は1950 年代に専門分野として認知されるようになったが、米国で認定医の地位を獲得したのは 1970 年代後半になってからである。10 年後でも、小児内分泌学は主に希少疾患を扱う認知的で手順を踏まない専門分野であり、医療専門分野の中でも規模が小さく、給与が低く、あまり知られていない分野であった^[要出典]。小児内分泌専門医は GH 代謝と子供の成長の秘密に関心を持つ唯一の医師であった^[要出典]が、彼らの以前は学術的であった議論は、大きな経済的影響を伴う新たな実践的意義を帯びるようになった。

主な科学的議論は、GH不足の時代にまで遡ります。^[要出典]

• 重度のGH 欠乏症の性質と診断については誰もが同意していますが、その境界と変化は何でしょうか?
• 顕著な体質性遅延を部分的な GH 欠乏症とどのように区別すればよいでしょうか?
• 「正常な低身長」は、身長の低い子供が自然に成長ホルモンの分泌が少ないことにどの程度影響しているのでしょうか?
• 子供は刺激テストに反応して GH を生成しても、「日常生活」では正常に成長するのに十分な GH を生成できないことがありますか?
• 刺激テストを使用して欠乏を定義する場合、正常を定義するにはどの GH カットオフを使用すればよいですか?

新しいのは倫理的な問題でした。会議全体がこれらの問題に費やされました。小児内分泌学は、独自の生命倫理の問題を抱えた専門分野となっていました。

1990 年代は、価格にもかかわらず、成長ホルモンが他にどのような効果をもたらすかを調べる実験の時代となった。この 10 年間の医学文献には、考えられるほぼすべての種類の成長不全や低身長症に対する GH 使用の小規模試験に関する何百もの報告が含まれている。ほとんどの場合、成長反応は中程度であった^{[引用が必要]}。潜在的市場が十分に大きい病状については、成長ホルモンを製造している製薬会社がスポンサーとなり、それらの特定の適応症に対する販売承認を得るために、より厳格な試験が行われた。ターナー症候群と慢性腎不全は、これらの「低身長症の非 GH 欠乏性原因」の中でGH 治療薬としてFDA承認を受けた最初のものであり、プラダー・ウィリー症候群と子宮内発育遅延がそれに続いた。ヨーロッパでも同様に使用が拡大した^{[引用が必要]}

明らかな潜在的市場の 1 つは、成人の GH 欠乏症でした。1990 年代半ばまでに、いくつかの GH 企業が、重度の GH 欠乏症の成人の生活の質に関する研究を後援または公表していました^[要出典]。そのほとんどは、小児期に重度の欠乏症のために GH 治療を受けた人々でした^[要出典]。彼らの多くは、最終的な身長が正常下限範囲に達したときに注射を中止しました^[要出典]。しかし、30 代や 40 代の大人として、成長ホルモン欠乏症の子供であったこれらの人々は、今では成長ホルモン欠乏症の大人であり、一般的な成人の問題を多く抱えていました。つまり、身体的、精神的、および社会的エネルギーの低下、脂肪過剰と筋肉の減少、性欲減退、骨密度の低下、コレステロール値の上昇、および心血管疾患の発生率の上昇です。研究試験によりすぐに、数か月の GH でこれらのパラメーターのほぼすべてを改善できることが確認されました。しかし、マーケティング努力にもかかわらず、GH欠乏症の成人のほとんどは治療を受けていない。

GH欠乏症の成人の間でGHの使用が受け入れられるまでには時間がかかりましたが、GH治療が老化の同様の影響の一部を遅らせたり逆転させたりできるかどうかを調べる同様の研究は、大きな注目を集めました。最も注目を集めた試験は、1990年にダニエル・ラドマンによって報告されました。 ^{[30]老化に対する他のタイプのホルモン補充（}テストステロン、エストロゲン、DHEA ）と同様に、利点の確認とリスクの正確な理解はゆっくりとしか進んでいません。

1997年、米国抗加齢医学アカデミーのロナルド・クラッツは、HGHで若返る：老化の影響を逆転させる驚くべき医学的に証明された計画^[31]を出版し、GHが老化の解決策であると無批判に宣伝した。^{[32] [33]}今回は、インターネットがその主張を増幅し、何百もの詐欺やペテンが生まれた。しかし、「HGH」という用語を採用したことで、誇大宣伝と証拠を簡単に区別できるようになった。2003年、成長ホルモンは再びニュースになり、米国FDAがイーライリリーに特発性低身長症の治療薬としてヒューマトロープの販売を承認した。この適応症はいくつかの理由で物議を醸したが、主な理由は、正常な検査結果を伴う極度の低身長を、正常身長範囲の極端な端ではなく病気として定義することが困難だったことである^[34]。

米国で入手可能な組み換え成長ホルモン（およびその製造元）には、Nutropin（ジェネンテック）、Humatrope（イーライリリー・アンド・カンパニー）、Genotropin（ファイザー）、Norditropin（ノボノルディスク）、Tev-Tropin（テバ）、Saizen（メルクセローノ）などがあります。これらの製品は、主に処方と投与装置が異なるものの、成分、効能、コストはほぼ同じです。^[要出典]

ソマパシタンベコ（ソグロヤ）は、米国で承認された最初の週1回の皮下投与ヒト成長ホルモン（hGH）療法です。^[35]米国では2020年8月に医療用として承認されました。^{[35] [36]}

成長ホルモン(GH l) は、ソマトトロピン (英: somatotrophin) とも呼ばれます。ヒトの成長ホルモンは、ヒト成長ホルモン、または hGH (ヒツジ成長ホルモン、または羊成長ホルモンは oGH と略されます) として知られています。GH は、下垂体で生成される天然ホルモン (ソマトトロピン)、または治療用の生合成 GH のいずれかを指します。^{[引用が必要]}

死体成長ホルモンとは、成長ホルモン欠乏症の子供の治療のために 1960 年から 1985 年の間に人間の死体の下垂体から抽出された GH のことです。米国では、死体成長ホルモンはNPA 成長ホルモンとも呼ばれ、国立下垂体機関やその他の国立プログラムや民間企業によって提供されていました。1985 年にクロイツフェルト・ヤコブ病の発症との関連が指摘され、使用が中止されました。^{[出典が必要]}

RHGH（rHGH、rhGH）は、組み換えヒト成長ホルモン、すなわちソマトロピン（INN）を指します。そのアミノ酸配列は、内因性ヒトGHのアミノ酸配列と同一です。^[要出典]

RHGH がアカゲザルGH (RhGH )を指すことも偶然であり、 Rhはアカゲザルの頭文字をとった一般的な命名規則に従っています。アカゲザル成長ホルモンは、医師が人間の患者の治療に使用したことはありませんが、アカゲザル GH は当時、地下アナボリックステロイドコミュニティの伝承の一部であり、偽造品がジムで売買されていた可能性があります。 ^{[出典が必要]}

met-GHはメチオニル成長ホルモン、つまりソマトレム（INN）を指します。これは、市場に出た最初の組み換え成長ホルモン製品でした（ジェネンテックの商標名プロトロピン）。これは、製造プロセスを容易にするために鎖の末端に余分なメチオニンを加えた、ヒト成長ホルモンと同じアミノ酸配列を持っていました。2004年に製造中止になりました。^[37]

rBST は、組み換えウシ成長ホルモン（牛成長ホルモン）、または組み換えウシ GH（rbGH、RBGH）を指します。