シナプス小胞

破傷風毒素は、 v-SNAREの一種である小胞関連膜タンパク質（VAMP）を損傷する一方、ボツリヌス毒素はt-SNARE Sとv-SNAREを損傷し、シナプス伝達を阻害する。 ^{[ 6 ]}アルファ-ラトロトキシンと呼ばれるクモ毒はニューレキシンに結合し、小胞を損傷して神経伝達物質の大量放出を引き起こす。^{[ 7 ]}

神経終末の小胞は、即時放出プール、リサイクルプール、予備プールの 3 つのプールに分類されます。^{[ 8 ]}これらのプールは、神経終末における機能と位置によって区別されます。即時放出プールは細胞膜にドッキングしており、刺激を受けると最初に放出される小胞群です。即時放出プールは小さく、すぐに枯渇します。リサイクルプールは細胞膜に近接しており、中程度の刺激で循環する傾向があるため、小胞放出速度は小胞形成速度と同じか、それよりも低くなります。このプールは即時放出プールよりも大きいですが、動員されるまでに時間がかかります。予備プールには、通常の条件下では放出されない小胞が含まれています。この予備プールは、ガラス基板上で培養されたニューロンではかなり大きい (約 50%) ことがありますが、無傷の脳組織の成熟したシナプスでは非常に小さいか、存在しません。^{[ 9 ] [ 10 ]}

シナプス小胞サイクルの事象は、いくつかの重要なステップに分けられます。^{[ 11 ]}

1. シナプスへの輸送

シナプス前ニューロンのシナプス小胞成分は、キネシンモーターファミリーのメンバーを使用して最初にシナプスに輸送されます。C . elegansでは、シナプス小胞の主要なモーターはUNC-104です。^{[ 12 ]}また、UNC-16/Sunday Driverなどの他のタンパク質がシナプス小胞の輸送のためのモーターの使用を調節するという証拠もあります。^{[ 13 ]}

2. 送信機の負荷

シナプスに到達すると、シナプス小胞に神経伝達物質が充填される。伝達物質の充填は能動的なプロセスであり、神経伝達物質トランスポーターと電気化学的勾配を提供するプロトンポンプATPaseを必要とする。これらのトランスポーターは、異なる種類の伝達物質に対して選択性がある。小胞性アセチルコリントランスポーターと小胞性GABAトランスポーターをコードするunc-17とunc-47の特性については、これまでに報告されている。^{[ 14 ]}

3. ドッキング

内容物を詰めたシナプス小胞は放出部位の近くにドッキングする必要がありますが、ドッキングはサイクルのステップですが、その詳細はほとんどわかっていません。シナプス小胞上および放出部位には多くのタンパク質が同定されていますが、小胞タンパク質と放出部位タンパク質間の既知のタンパク質相互作用のいずれも、サイクルのドッキング段階を説明できません。rab-3およびmunc-18の変異体は、放出部位での小胞のドッキングまたは小胞の組織化を変化させますが、ドッキングを完全に阻害するわけではありません。^{[ 15 ]} SNAREタンパク質も、サイクルのドッキング段階に関与しているようです。^{[ 16 ]}

4. プライミング

シナプス小胞が最初にドッキングした後、融合を開始する前にプライミングされる必要があります。プライミングは、シナプス小胞がカルシウム流入に応答して迅速に融合できるように準備します。このプライミングのステップには、部分的に組み立てられたSNARE複合体の形成が関与していると考えられています。タンパク質Munc13、RIM、およびRIM-BPがこのイベントに関与しています。^{[ 17 ]} Munc13は、t-SNAREシンタキシンを閉じたコンフォメーションから開いたコンフォメーションに変化させることを刺激し、v-SNARE/t-SNARE複合体の組み立てを刺激すると考えられています。^{[ 18 ]} RIMもプライミングを調節しているようですが、このステップには必須ではありません。

5. 融合

プライミングされた小胞は、細胞質内のカルシウム濃度の上昇に応答して細胞膜と非常に速やかに融合する。これにより、貯蔵された神経伝達物質がシナプス間隙に放出される。融合イベントはSNAREによって直接媒介され、SNAREの集合から供給されるエネルギーによって駆動されると考えられている。このイベントのカルシウム感知トリガーは、カルシウム結合シナプス小胞タンパク質であるシナプトタグミンである。SNAREがカルシウム依存的に融合を媒介する能力は、最近、試験管内で再構成された。SNAREが融合プロセスに必須であることと一致して、C. elegansのv-SNAREおよびt-SNARE変異体は致死性である。同様に、ショウジョウバエの変異体およびマウスのノックアウトは、これらのSNAREがシナプスエキソサイトーシスにおいて重要な役割を果たしていることを示している。^{[ 11 ]}

6. エンドサイトーシス

これは、完全接触融合モデルにおけるシナプス小胞の再取り込みを説明するものである。しかし、他の研究では、この種の融合とエンドサイトーシスが常に起こるわけではないことを示唆する証拠が集められている。

シナプス小胞のリサイクルには、主に2つのメカニズムが関与していると考えられています。それは、完全崩壊融合と「キス・アンド・ラン」方式です。どちらのメカニズムも、神経伝達物質を細胞外空間に放出するシナプス孔の形成から始まります。神経伝達物質が放出された後、孔は完全に拡張して小胞がシナプス膜に完全に崩壊するか、急速に閉じて膜を切り離し、キス・アンド・ラン融合を起こすことができます。^{[ 19 ]}