Na-K-Cl共輸送体

Na -K-Cl共輸送体（NKCC）は、ナトリウム、カリウム、塩素の細胞内への二次能動輸送を助ける輸送タンパク質です。^{[1]ヒトには、この}膜輸送タンパク質の2つのアイソフォーム、NKCC1とNKCC2があり、2つの異なる遺伝子（それぞれSLC12A2とSLC12A1）によってコードされています。NKCC1/Slc12a2遺伝子の2つのアイソフォームは、最終遺伝子産物のエクソン21を保持する（アイソフォーム1）か、スキップする（アイソフォーム2）ことによって生じます。^[2]

NKCC1 は人体全体に広く分布しており、体液を分泌する臓器で重要な機能を果たします。特に腎臓に存在し、尿からナトリウム、カリウム、塩素を抽出して血液に再吸収します。

NKCCタンパク質は、細胞膜を越えてナトリウム（Na）、カリウム（K）、塩化物（Cl）イオンを輸送する膜輸送タンパク質です。各溶質を同じ方向に輸送するため、共輸送体と考えられています。2つの正に帯電した溶質（ナトリウムとカリウム）を、負に帯電した溶質（塩化物）の2つの部分と一緒に輸送することで、電気的中性を維持します。したがって、輸送される溶質の化学量論は1Na：1K：2Clです。イカの巨大軸索は、化学量論が2Na：1K：3Clである唯一の注目すべき例外ですが、タンパク質輸送体全体の電気的中性は依然として維持されています。^[3]

NKCC1は体中に広く分布しており、特に外分泌腺と呼ばれる体液を分泌する臓器に多く分布しています。^[4]これらの臓器の細胞では、NKCC1は基底外側膜^[5]、つまり血管に最も近い細胞膜の一部によく見られます。基底外側に位置するため、NKCC1は血液から細胞内にナトリウム、カリウム、塩素を輸送することができます。他のトランスポーターは、これらの溶質が細胞の頂端表面から細胞外へ移動することを助けます。その結果、血液中の溶質、特に塩素がこれらの外分泌腺の内腔に分泌され、内腔内の溶質濃度が上昇し、浸透圧によって水が分泌されます。

NKCC1は外分泌腺に加え、聴覚に必要な器官である蝸牛の一部を浸すカリウムを豊富に含む内リンパの形成にも必要である。フロセミドや他のループ利尿薬によるNKCC1の阻害は難聴を引き起こす可能性がある。^[5]

NKCC1 は、発達初期には脳の多くの領域でも発現しているが、成人期には発現していない。^[6]この NKCC1 存在の変化は、神経伝達物質GABAおよびグリシンに対する反応を興奮性から抑制性に変化させる原因であると考えられており、これは初期のニューロン発達に重要であることが示唆されている。NKCC1 トランスポーターが主に活性である限り、ニューロン内の内部塩化物濃度は成熟塩化物濃度と比較して上昇するが、これはそれぞれのリガンド依存性アニオンチャネルが塩化物に対して透過性であるため、GABA およびグリシンの反応にとって重要である。内部塩化物濃度が高くなると、このイオンの外向きの駆動力が増大し、チャネルが開くと塩化物が細胞から出て、脱分極する。言い換えれば、内部塩化物濃度が上昇すると、ネルンストの式で示される塩化物の逆転電位が上昇する。発達後期には、NKCC1 の発現が減少し、 KCC2 K-Cl 共輸送体の発現が増加するため、ニューロン内の内部塩化物濃度が成人の値まで低下する。^[7]

NKCC2は、腎臓の基本的な機能単位であるネフロンのヘンレ係蹄の太い上行脚と緻密斑の細胞に特異的に存在します。これらの細胞内では、NKCC2は尿を含む中空の空間であるネフロン腔に隣接する頂端膜^[8]に存在します。そのため、ナトリウム吸収と尿細管糸球体フィードバックの両方に作用します。

ヘンレループの太い上行脚は、腎外髄質のより深い部分から始まります。ここでは、尿のナトリウム濃度が比較的高くなります。尿が太い上行脚のより浅い部分に向かって移動すると、NKCC2 が主要な輸送タンパク質となり、尿からナトリウムが再吸収されます。このナトリウムの外向きの移動と太い上行脚の水透過性の欠如により、尿はより希釈されます。^{[9]上記の化学量論によると、再吸収されたナトリウムイオン 1 個につき、カリウムイオン 1 個と塩化物イオン 2 個が運ばれます。ナトリウムは}血液中に再吸収され、血圧の維持に貢献します。

フロセミドおよびその他のループ利尿薬はNKCC2 の活性を阻害し、ヘンレループの太い上行脚におけるナトリウムの再吸収を阻害します。これらのループ利尿薬の作用により、NKCC2 共輸送体によるカリウムの再吸収も減少し、その結果尿細管流量が増加してカリウムの分泌が促進され、低カリウム血症効果が強調されます。

ナトリウムの再吸収が阻害されると、次の 3 つのメカニズムによって利尿作用が増加します。

1. ナトリウムの吸収を減らすことで尿中の活性浸透圧物質の量を増やす
2. 乳頭勾配を消去する
3. 尿細管糸球体フィードバックを阻害する

したがって、ループ利尿薬は最終的に血圧を低下させます。

ホルモンのバソプレシンもNKCC2の活性を刺激します。バソプレシンはシグナル伝達経路を活性化することで、ネフロンの太い上行脚における塩化ナトリウムの再吸収を刺激します。バソプレシンは膜へのNKCC2の輸送を増加させ、膜にあるNKCC2の細胞質N末端のセリンとスレオニン部位の一部をリン酸化して、その活性を高めます。NKCC2の活性が増加すると、低浸透圧濾液が生成され、アクアポリン2チャネルを介した集合管での水分の再吸収が促進されます。 ^{[10] [11]}

NKCC1とNKCC2はそれぞれ5番染色体の長腕^[12]と15番染色体^[13]上の遺伝子によってコードされている。NKCC2の機能喪失変異は、正常から低血圧を伴う低カリウム性代謝性アルカローシスを特徴とする常染色体劣性疾患であるバーター症候群を引き起こす。 ^[13]

細胞膜を越えて溶質を移動させるために必要なエネルギーは、ナトリウムの電気化学的勾配によって提供されます。ナトリウムの電気化学的勾配は、 ATP 依存性酵素である Na/K-ATPase によって確立されます。NKCCタンパク質はナトリウムの勾配を使用するため、その活性は間接的に ATP に依存します。このため、NKCC タンパク質は二次能動輸送によって溶質を移動させると言われています。選択的スプライシングによって生成される NKCC2 の 3 つのアイソフォーム (NKCC2A、B、および F) があります。これらのアイソフォームはそれぞれ、太い上行脚の異なる部分で発現し、局在と相関するナトリウムに対する親和性が異なります。アイソフォーム F は、ナトリウム濃度が非常に高い太い上行脚の深部でより優勢です。NKCC2F はナトリウムに対する親和性が最も低いアイソフォームであり、これにより共輸送体がこのナトリウムに富む環境で機能することができます。対照的に、NKCC2Bは太い上行脚と緻密斑のより浅い部分に発現しており、ナトリウムに対する親和性が最も高い。これにより、NKCC2Bは飽和することなく、このナトリウム欠乏環境で機能することができる。NKCC2Aアイソフォームは、ナトリウムに対する中間の分布と親和性を示す。^[14]このように、NKCC2は太い上行脚に沿って見られるナトリウム濃度の範囲に沿って適切に機能することができる。

• 共同輸送
• 共輸送体

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の塩化ナトリウム・カリウム共輸送体