イスラトラビル

イスラトラビル
名前
	IUPAC名 2′-デオキシ-4′-エチニル-2-フルオロアデノシン
	体系的なIUPAC名 (2 R ,3 S ,5 R )-5-(6-アミノ-2-フルオロ-9 H -プリン-9-イル)-2-エチニル-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール
	その他の名前 EFdA; MK-8591; 4′-エチニル-2-フルオロ-2′-デオキシアデノシン
識別子
CAS番号	865363-93-5;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
ケムスパイダー	4983885;
パブケム CID	6483431;
ユニ	型番;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID601046407;
	InChI InChI=1S/C12H12FN5O3/c1-2-12(4-19)6(20)3-7(21-12)18-5-15-8-9(14)16- 11(13)17-10(8)18/h1,5-7,19-20H,3-4H2,(H2,14,16,17)/t6-,7+,12+/m0/s1 キー: IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N;
	笑顔 C#C[C@]1([C@H](C[C@@H](O1)n2cnc3c2nc(nc3N)F)O)CO;
プロパティ
化学式	C 12 H 12 F N 5 O 3
モル質量	293.258 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

イスラトラビル（4′-エチニル-2-フルオロ-2′-デオキシアデノシン、EFdA、またはMK-8591 ）は、 HIV感染症の治療薬として研究中です。^[1]ヌクレオシド系逆転写酵素転座阻害剤（NRTTI）に分類されます。^[2] メルク社は、イスラトラビルを投与するための皮下薬剤溶出インプラントを開発しています。^[3]^[4]

2021年、FDAはイスラトラビルを用いたいくつかの研究に対して部分的な臨床保留を命じた。^[5]その理由は、治療中のCD4 T細胞の減少であった。メルクは、用量を減らして2023年に研究プログラムを再開すると発表したが、暴露前予防（PrEP）のためのイスラトラビルの研究は中止される。^[6]

2024年に行われたイスラトラビルとレナカパビルを組み合わせた第II相試験の結果から、この治療法は週1回の経口投与療法として有望であることが示されました。^[7]

生物活性

イスラトラビルは動物モデルでHIVに対する活性を示しており^[8]、HIV治療および予防の臨床研究が行われている。^[9]イスラトラビルはヌクレオシド系逆転写酵素転座阻害剤（NRTTI）であり、他の同様の阻害剤とは異なり、複数のメカニズムを通じてHIVを阻害し、^[8]マカクザルおよびマウスで試験したところ、ウイルスの急速な抑制が示された。^[10]ただし、イスラトラビルに耐性のあるHIV株があり、研究が進行中である。^[11]^[12]

参考文献

^ 川本亜;児玉英；サラフィアノス、シンガポール;坂上裕子コーゴ、S;北野、K。芦田直也岩井、Y;早川裕;中田裕;三矢裕;アーノルド、E;松岡正史 (2008) 「薬剤耐性ヒト免疫不全ウイルス 1 型変異体に対して活性な 2'-デオキシ-4'-C-エチニル-2-ハロ-アデノシン」。生化学および細胞生物学の国際ジャーナル。40 (11): 2410–20。土井：10.1016/j.biocel.2008.04.007。PMID 18487070。
^ Roy M. Gulick (2018). 「研究中の抗レトロウイルス薬：パイプラインで何が起こっているのか」Top Antivir Med . 25 (4): 127–132. PMC 5935216 . PMID 29689540.
^ 「いつか腕のインプラントがHIV感染を1年間予防するかもしれない」ニューヨークタイムズ。2019年7月23日。
^ 「メルク社、抗HIV-1薬イスラトラビル（MK-8591）の皮下インプラントによる長期投与に関する初期エビデンスを発表」（プレスリリース）。2019年7月23日。
^ 「メルク社、イスラトラビルによるHIV治療研究を再開、ただし月1回のPrEPは中止」aidsmap.com . 2023年5月2日閲覧。
^ 「メルク社、HIV-1感染者の治療にドラビリンと併用した低用量の毎日経口イスラトラビルによる新たな第3相臨床プログラムを開始」メルク社。 2024年3月10日閲覧。
^ Highleyman, Liz (2024年3月6日). 「Islatravirとlenacapavirの併用は、初の週1回の経口HIV治療薬となる可能性がある」. Aidsmap . 2024年3月10日閲覧。
^ ab Michailidis, Eleftherios; Huber, Andrew D.; Ryan, Emily M.; Ong, Yee T.; Leslie, Maxwell D.; Matzek, Kayla B.; Singh, Kamalendra; Marchand, Bruno; Hagedorn, Ariel N.; Kirby, Karen A.; Rohan, Lisa C.; Kodama, Eiichi N.; Mitsuya, Hiroaki; Parniak, Michael A.; Sarafianos, Stefan G. (2014). 「4'-エチニル-2-フルオロ-2'-デオキシアデノシン (EFdA) は複数のメカニズムで HIV-1 逆転写酵素を阻害する」Journal of Biological Chemistry . 289 (35): 24533–48. doi : 10.1074/jbc.M114.562694 . PMC 4148878。PMID 24970894 。
^ Grobler, Jay (2016年2月22日～25日)。HIV治療または予防のためのMK-8591の長期作用型経口および非経口投与。マサチューセッツ州ボストン。レトロウイルスおよび日和見感染に関する会議。98。
^ Stoddart, Cheryl A.; Galkina, Sofiya A.; Joshi, Pheroze; Kosikova, Galina; Moreno, Mary E.; Rivera, Jose M.; Sloan, Barbara; Reeve, Aaron B.; Sarafianos, Stefan G.; Murphey-Corb, Michael; Parniak, Michael A. (2015). 「ヌクレオシド EFdA (4′-エチニル-2-フルオロ-2′-デオキシアデノシン) の経口投与はヒト化マウスにおける HIV ウイルス血症の急速な抑制とマウスおよびアカゲザルにおける好ましい薬物動態特性を提供する」。抗菌剤および化学療法。59 (7): 4190–8。doi :10.1128/ AAC.05036-14。PMC 4468726。PMID 25941222。
^ Bruno Marchand. 「EFdA耐性HIV-1逆転写酵素の結晶構造はポリメラーゼ活性部位の構造変化を明らかにする」(PDF)。
^ サリー、ジェ・リー;カービー、カレン A.ミハイリディス、エレフテリオス。ブルーノ・マルシャン。シン、カマレンドラ。ローハン、リサ C.児玉栄一；児玉栄一；三矢宏明；パーニアック、マイケル A.サラフィアノス、ステファン G. (2016 年 8 月 16 日) 「転座欠損RT阻害剤4'-エチニル-2-フルオロ-2'-デオキシアデノシン（EFdA）によるHIV阻害の構造基盤」。米国科学アカデミーの議事録。113 (33): 9274–9279。土井：10.1073/pnas.1605223113。PMC 4995989。PMID 27489345。

[1] 川本亜;児玉英；サラフィアノス、シンガポール;坂上裕子コーゴ、S;北野、K。芦田直也岩井、Y;早川裕;中田裕;三矢裕;アーノルド、E;松岡正史 (2008) 「薬剤耐性ヒト免疫不全ウイルス 1 型変異体に対して活性な 2'-デオキシ-4'-C-エチニル-2-ハロ-アデノシン」。生化学および細胞生物学の国際ジャーナル。40 (11): 2410–20。土井：10.1016/j.biocel.2008.04.007。PMID 18487070。

[2] Roy M. Gulick (2018). 「研究中の抗レトロウイルス薬：パイプラインで何が起こっているのか」Top Antivir Med . 25 (4): 127–132. PMC 5935216 . PMID 29689540.

[3] 「いつか腕のインプラントがHIV感染を1年間予防するかもしれない」ニューヨークタイムズ。2019年7月23日。

[4] 「メルク社、抗HIV-1薬イスラトラビル（MK-8591）の皮下インプラントによる長期投与に関する初期エビデンスを発表」（プレスリリース）。2019年7月23日。

[5] 「メルク社、イスラトラビルによるHIV治療研究を再開、ただし月1回のPrEPは中止」aidsmap.com . 2023年5月2日閲覧。

[6] 「メルク社、HIV-1感染者の治療にドラビリンと併用した低用量の毎日経口イスラトラビルによる新たな第3相臨床プログラムを開始」メルク社。 2024年3月10日閲覧。

[7] Highleyman, Liz (2024年3月6日). 「Islatravirとlenacapavirの併用は、初の週1回の経口HIV治療薬となる可能性がある」. Aidsmap . 2024年3月10日閲覧。

[Michailidis-8] Michailidis, Eleftherios; Huber, Andrew D.; Ryan, Emily M.; Ong, Yee T.; Leslie, Maxwell D.; Matzek, Kayla B.; Singh, Kamalendra; Marchand, Bruno; Hagedorn, Ariel N.; Kirby, Karen A.; Rohan, Lisa C.; Kodama, Eiichi N.; Mitsuya, Hiroaki; Parniak, Michael A.; Sarafianos, Stefan G. (2014). 「4'-エチニル-2-フルオロ-2'-デオキシアデノシン (EFdA) は複数のメカニズムで HIV-1 逆転写酵素を阻害する」Journal of Biological Chemistry . 289 (35): 24533–48. doi : 10.1074/jbc.M114.562694 . PMC 4148878。PMID 24970894 。

[9] Grobler, Jay (2016年2月22日～25日)。HIV治療または予防のためのMK-8591の長期作用型経口および非経口投与。マサチューセッツ州ボストン。レトロウイルスおよび日和見感染に関する会議。98。

[10] Stoddart, Cheryl A.; Galkina, Sofiya A.; Joshi, Pheroze; Kosikova, Galina; Moreno, Mary E.; Rivera, Jose M.; Sloan, Barbara; Reeve, Aaron B.; Sarafianos, Stefan G.; Murphey-Corb, Michael; Parniak, Michael A. (2015). 「ヌクレオシド EFdA (4′-エチニル-2-フルオロ-2′-デオキシアデノシン) の経口投与はヒト化マウスにおける HIV ウイルス血症の急速な抑制とマウスおよびアカゲザルにおける好ましい薬物動態特性を提供する」。抗菌剤および化学療法。59 (7): 4190–8。doi :10.1128/ AAC.05036-14。PMC 4468726。PMID 25941222。

[11] Bruno Marchand. 「EFdA耐性HIV-1逆転写酵素の結晶構造はポリメラーゼ活性部位の構造変化を明らかにする」(PDF)。

[12] サリー、ジェ・リー;カービー、カレン A.ミハイリディス、エレフテリオス。ブルーノ・マルシャン。シン、カマレンドラ。ローハン、リサ C.児玉栄一；児玉栄一；三矢宏明；パーニアック、マイケル A.サラフィアノス、ステファン G. (2016 年 8 月 16 日) 「転座欠損RT阻害剤4'-エチニル-2-フルオロ-2'-デオキシアデノシン（EFdA）によるHIV阻害の構造基盤」。米国科学アカデミーの議事録。113 (33): 9274–9279。土井：10.1073/pnas.1605223113。PMC 4995989。PMID 27489345。