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 ムピロシンの主成分であるシュードモニック酸A（PA-A） | |
| 臨床データ | |
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| 商号 | バクトロバン、その他 |
| その他の名前 | ムシプロシン[1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a688004 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 話題 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 97% |
| 消失半減期 | 20〜40分 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.106.215 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２６Ｈ４４Ｏ９ |
| モル質量 | 500.629 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 77～78℃（171～172℉） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ムピロシンは、バクトロバンなどのブランド名で販売されており、膿痂疹や毛嚢炎などの表在性皮膚感染症に有効な局所抗生物質です。[5] [6] [7]また、症状がなくても鼻の中に存在するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を除去するために使用されることもあります。 [6]耐性の発生が懸念されるため、10日間を超える使用は推奨されません。[7]皮膚に塗布するクリームまたは軟膏として使用されます。[6]
一般的な副作用としては、塗布部位のかゆみや発疹、頭痛、吐き気などがあります。[6]長期使用は真菌の増殖を促進する可能性があります。[6] 妊娠中および授乳中の使用は安全と思われます。[ 6 ]ムピロシンは化学的にはカルボン酸です。[8]細菌のタンパク質生成能力を阻害することで作用し、通常は細菌を死滅させます。[6]
ムピロシンは1971年にシュードモナス・フルオレッセンスから初めて単離されました。[9]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[10] 2022年には、米国で162番目に処方される薬となり、300 万回以上の処方がありました。[11] [12]ジェネリック医薬品として入手可能です。[13]
医療用途
ムピロシンは、黄色ブドウ球菌や化膿連鎖球菌による感染が原因となる細菌性皮膚感染症（例えば、おでき、伝染性膿痂疹、開放創）の局所治療薬として使用されます。また、表在性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症の治療にも有効です。 [14]ムピロシンは、ほとんどの嫌気性細菌、結核菌、マイコプラズマ、クラミジア、酵母、真菌に対しては無効です。[15]
手術前のムピロシンの鼻腔内投与は、黄色ブドウ球菌による術後創傷感染の予防に有効であり、慢性腹膜透析を受けている患者における予防的な鼻腔内投与またはカテーテル部位投与はカテーテル部位感染のリスクを軽減するのに有効である。[16]
抵抗
ムピロシンの臨床使用が始まって間もなく、ムピロシンに耐性のある黄色ブドウ球菌株が出現し、鼻腔クリアランスの成功率は30%未満でした。[17] [18]ムピロシン耐性S. aureusの2つの異なる集団が分離されました。1つの株は低レベル耐性（MuL：MIC = 8〜256 mg/L）を持ち、もう1つは高レベル耐性（MuH：MIC> 256 mg/L）を持っていました。[17] MuL株の耐性は、おそらく生物の野生型イソロイシルtRNA合成酵素（IleS ）の変異によるものです。大腸菌IleSでは、1つのアミノ酸変異がムピロシン耐性を変えることが示されました。[19] MuHは、別のIle合成酵素遺伝子MupAの獲得に関連しています。[20]ムピロシンはMuH株に対して有効な抗生物質ではない。アゼライン酸、ニトロフラゾン、スルファジアジン銀、ラモプラニンなどの他の抗生物質はMuH株に対して有効であることが示されている。[17]
皮膚疾患である尋常性ざ瘡の原因菌であるアクネ菌（Cutibacterium acnes）のほとんどの菌株は、ムピロシンに対して自然に耐性がある。[21]
シュードモナス・フルオレッセンスのほとんどの菌株は抗生物質を生成するためムピロシンにも耐性があり、シュードモナスの他の種も耐性がある可能性があります。[引用が必要]
ムピロシンの作用機序は他の臨床抗生物質とは異なり、他の抗生物質に対する交差耐性は起こりにくい。 [17]しかし、MupA遺伝子は他の抗菌耐性遺伝子と共転移する可能性がある。これは、トリクロサン、テトラサイクリン、トリメトプリムに対する耐性遺伝子ですでに観察されている。[17] また、感受性のない微生物の過剰増殖を引き起こす可能性もある。[要出典]
2番目のタイプの高耐性合成酵素は2012年に発見され、MupBと名付けられました。これはカナダのMRSA分離株「MUP87」で発見され、おそらく非接合性プラスミド上に位置していると考えられます。[22]
作用機序
シュードモニック酸（ムピロシン）は細菌のイソロイシン-tRNAリガーゼを阻害し、 [14]イソロイシルtRNAの枯渇と対応する非荷電tRNAの蓄積をもたらします。イソロイシルtRNAの枯渇はタンパク質合成の阻害をもたらします。tRNAの非荷電形態はリボソームのアミノアシルtRNA結合部位に結合し、（p）ppGppの形成を引き起こし、それがRNA合成を阻害します。[23]タンパク質合成とRNA合成の組み合わせによる阻害は細菌静止をもたらします。この作用機序はイソロイシンの類似体であるフラノマイシンと共有されています。[ 24 ]
tRNAリガーゼ/シンターゼの阻害は、分子のモニック酸「ヘッド」部分とイソロイシルアデニル酸（Ile-AMS）の構造的類似性によってもたらされる。ユニークな9-ヒドロキシノナン酸「テール」は酵素を包み込み、複合体をさらに安定化させ、触媒部分を固定したままにする。[25]ムピロシンは細菌および古細菌の酵素には結合できるが、真核生物の酵素には結合できない。[26]
生合成
ムピロシンは数種の擬似モン酸の混合物であり、擬似モン酸A（PA-A）が混合物の90％以上を占めています。ムピロシンには、C8に追加のヒドロキシル基を持つ擬似モン酸B、 [29] PA-Aのエポキシドの代わりにC10とC11の間に二重結合を持つ擬似モン酸C 、 [30]ムピロシンの9-ヒドロキシノナン酸部分のC4`とC5`に二重結合を持つ擬似モン酸Dも含まれています。[31]
シュードモニック酸Aの生合成
74 kb のムピロシン遺伝子クラスターには、 6 つのマルチドメイン 酵素と 26 の他のペプチドが含まれています(表 1)。[27] 4 つの大きなマルチドメイン I 型ポリケチド合成酵素 (PKS) タンパク質がコードされており、II 型 PKS と配列が類似している単機能酵素もいくつか含まれています。[27]したがって、ムピロシンは I 型と II 型の混合 PKS システムによって構築されていると考えられています。ムピロシン クラスターは、2 つの AT ドメインのみが存在し、両方とも同じタンパク質 MmpC に存在するという点で、非典型的なアシルトランスフェラーゼ(AT) 構成を示しています。これらの AT ドメインは MmpC に存在する唯一のドメインであり、他の 3 つの I 型 PKS タンパク質には AT ドメインが含まれていません。 [27]ムピロシン経路には、複数のタンデムアシル キャリア タンパク質のダブレットまたはトリプレットも含まれています。これは、スループット レートを向上させるため、または複数の基質を同時に結合するための適応である可能性があります。[27]
シュードモニック酸Aは、17Cポリケチドのモニック酸と9C脂肪酸の9-ヒドロキシノナン酸とのエステル化生成物である。モニック酸のC1と9-ヒドロキシノナン酸のC9'はどちらも酢酸のC1に由来するため、分子全体がバイヤー・ビリガー酸化によって炭素骨格に酸素を挿入して単一のポリケチドとして組み立てられる可能性は排除されている。[32]
モニック酸の生合成
17C モニック酸ユニットの生合成は MmpD から始まります (図 1)。[27] MmpC の AT ドメインの 1 つは、アセチルコエンザイム A (CoA) から最初の ACP ドメインに活性化アセチル基を転移する可能性があります。鎖はマロニル CoA によって延長され、続いて C12 で SAM 依存性メチル化(PA-A 番号については図 2 を参照) が起こり、B-ケト基がアルコールに還元されます。モジュール 1 の脱水 (DH) ドメインは、保存された 活性部位領域の変異により非機能的であると予測されます。モジュール 2 は、マロニル CoA 延長ユニットによってさらに 2 つの炭素を追加し、続いてケト還元 (KR) と脱水が起こります。モジュール 3 はマロニル CoA 延長ユニットを追加し、続いて C8 で SAM 依存性メチル化、ケト還元、脱水が起こります。モジュール 4 は、マロニル CoA ユニットを追加して分子を拡張し、その後ケト還元を行います。[引用が必要]
モニック酸の組み立てはMmpDの12C産物がMmpAに転移することによって継続される。[27]
PKS後の調整
C3のケト基は多段階反応でメチル基に置換される（図3）。MupGはマロニルACPの脱炭酸から始まる。結果として生じたアセチルACPのα炭素はMupHによってポリケチド鎖のC3に結合している。この中間体はそれぞれMupJとMupKによって脱水され、脱炭酸される。[27]
ピラン環の形成には多くの酵素介在ステップが必要である（図4）。C8とC9の間の二重結合はC8とC16の間に移動すると提案されている。[28] mupO、mupU、mupV、macpEの遺伝子ノックアウト実験により、PA-Aの生成が排除された。 [28] PA-Bの生成はこれらのノックアウトでは排除されず、PA-BはPA-Aを水酸化することによって生成されるのではないことが実証されている。mupWのノックアウトによりピラン環が排除され、MupWが環形成に関与していることが判明した。[28]
PA-AのC10-11エポキシドは、ピラン形成後にMupOなどのシトクロムP450によって挿入されると考えられています。[ 27 ] mupOの遺伝子ノックアウトによりPA-Aの生成は阻害されましたが、C10-C11エポキシドを含むPA-Bは残りました。[28]
9-ヒドロキシノナン酸の生合成
9炭素脂肪酸9-ヒドロキシノナン酸（9-HN）は、別個の化合物として誘導され、後にモニック酸にエステル化されて擬似モニック酸を形成する。13 C標識酢酸の供給により、C1-C6は脂肪酸合成の標準的な方法で酢酸から構築されることが示された。C7'は酢酸のC1標識のみを示し、C8'とC9'は13C標識酢酸の逆パターンを示す。[32] C7-C9は3-ヒドロキシプロピオネートスターターユニットから生じ、これがマロニルCoAで3回延長され、完全に還元されて9-HNを生成すると推測されている。また、9-HNは3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸（HMG）によって開始されると示唆されている。この後者の理論は、[3- 14 C ]または[3,6- 13 C 2 ]-HMGの供給では支持されなかった。[33]
MmpB は 9-HN の合成を触媒すると提案されています (図 5)。MmpB には、KS、KR、DH、3 つの ACP、およびチオエステラーゼ (TE) ドメインが含まれています。[27] 9 炭素脂肪酸への完全な還元に必要なエノイル還元酵素 (ER) ドメインは含まれていません。MupE は、既知の ER ドメインと配列類似性を示す単一ドメインタンパク質であり、反応を完了する可能性があります。[27]
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