モルバン症候群

モルヴァン症候群は、 19世紀のフランスの医師オーギュスタン・マリー・モルヴァンにちなんで名付けられた、生命を脅かす稀な自己免疫疾患です。「La chorée fibrillaire」という造語は、1890年にモルヴァンが、長筋の不規則な収縮、痙攣、脱力、掻痒、多汗症、不眠症、せん妄を呈する患者を描写する際に初めて使用しました。^[1] 通常、数ヶ月から数年かけてゆっくりと進行します。^[2] 症例の約90%は自然に寛解しますが、残りの10%は死に至ります。^[3]

1890年、モルヴァンは筋肉痛、過度の発汗、睡眠障害を伴うミオキミア（筋肉のけいれん）の患者について記述した。 ^[4] このまれな疾患は重度の不眠症を特徴とし、数週間または数ヶ月連続して完全な睡眠不足（無睡眠）に陥り、特徴的な皮膚の汗疹（汗疹としても知られる）を伴う多量の発汗、頻脈、体温上昇、高血圧からなる自律神経の変化を伴う。患者は顕著な幻覚行動と特異な運動障害を示し、モルヴァンはこれを「線維性舞踏病」という用語で報告したが、現代の用語で言えば神経ミオトニー放電が最もよく説明される。^[5]

この疾患と胸腺腫、腫瘍、自己免疫疾患、自己抗体との関連は、自己免疫性または腫瘍随伴性の病因を示唆している。^[1] 免疫介在性病因の他に、金、水銀、マンガン中毒でも発生すると考えられている。^[6]

数少ない報告例の 1 つでは、被験者は筋力低下と疲労、筋肉のけいれん、過度の発汗と流涎、小関節痛、掻痒、体重減少を呈した。被験者はまた、空間的および時間的見当識障害を伴う混乱エピソード、視覚的および聴覚的幻覚、睡眠中の複雑な行動、および日中の眠気を伴う進行性の夜間不眠症を発症した。重度の便秘、尿失禁、および過度の流涙もあった。放っておくと、被験者は複雑で準意図的な身振りや動作 (演じられた夢) を特徴とする夢のようなエピソードを伴う昏迷状態に徐々に陥った。著しい多汗症と過度の流涎が明らかであった。神経学的検査では、びまん性の筋肉のけいれん、自発性および反射性のミオクローヌス、四肢の軽度の筋萎縮、下肢の腱反射の欠如、特に体幹のびまん性の紅斑と皮膚の引っ掻き傷が認められた。 ^[4] 強迫行動、常同行動、重複性錯乱は、中枢神経系スペクトラムの一部である可能性がある。^[7]

報告された症例のすべてにおいて、睡眠の必要性が著しく減少し、場合によっては睡眠が必要なかった。1症例では、睡眠時間が24時間あたり約2～4時間に減少した。^[8] 不眠症に関する臨床的特徴には、睡眠能力の喪失に関連する日中の眠気、混乱した夢見状態、覚醒からの非定型レム睡眠の出現などがある。この疾患の睡眠ポリグラム（PSG）像は、生理的睡眠を生成できないこと（重要な特徴は、ステージ2のノンレム睡眠の特徴である紡錘波とK複合体の抑制である）と、アトニアのないレム睡眠の出現を特徴とする。この病理における視床およびそれに接続する大脳辺縁系の構造の関与は、大脳辺縁系の視床が睡眠の病態生理において重要な役割を果たしていることを示している。^[3] 1974年に記録された症例では、PSGの所見により、最大4か月間にわたりすべての睡眠リズムが持続的に欠如していたことが記録されました。^[5]

ある症例の脳波検査（EEG）では、筋肉の緊張が失われるという特徴を持つ、短い（1分未満）非定型レム睡眠相と交互に、または混在する「覚醒」と「亜覚醒」状態が優勢でした。「亜覚醒」状態は、4～6Hzのシータ活動が高速活動と非同期の低電圧シータ活動と混在する特徴があり、行動的には睡眠のような身体行動および自律神経行動と関連していました。被験者は「興奮性無神経症」であると診断されました。これは、警戒心の低下、精神混乱、幻覚、運動興奮、夢を模倣した複雑な運動行動、自律神経活性化を伴う、長期間にわたる重度の不眠症です。中枢神経系および自律神経症状は、睡眠覚醒および自律神経機能を制御する皮質下構造の皮質辺縁系制御の障害によって引き起こされました。^[4]

神経性ミオトニアとは、安静時の筋肉のけいれんや痙攣が運動によって悪化する状態を指します。これは、末梢神経由来の持続的または反復的な自発的な筋肉活動によって引き起こされます。ミオキミア、つまり筋肉の自発的な波打つようなけいれん運動は、神経性ミオトニアの目に見える要素です。 筋電図検査(EMG) では、高バースト内周波数で不規則なリズミカルなバーストで発火する自発的で反復的な運動単位または単一線維放電が明らかになります。 ^[1]けいれんを示す筋肉には、両側の腓腹筋、大腿四頭筋、上腕二頭筋、右咬筋などがあります。^[8] 生体電気生理学的研究では、少なくとも筋細胞膜の機能不全が示唆されています。^[6] 検査した筋肉では、異常な挿入活動や線維化電位は認められませんでした。神経伝導検査は正常でした。^[4]

喉頭筋の神経筋緊張性活動により呼吸困難が起こることがある。神経筋緊張性により喉頭けいれんが起こる可能性が以前から報告されており、原因不明の喉頭けいれんの患者では神経筋緊張性も鑑別診断リストに加えるべきであることを強調している。^[6]

研究では、陽電子放出断層撮影（PET）および単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）で、左下前頭葉および左側頭葉の代謝がわずかに低下していることが示されています。^[8]および/または基底核の代謝亢進。^[7] MRIおよび脳生検を含む補助的な臨床検査により、側頭葉の関与が確認されています。頭蓋MRIでは、海馬の信号が増加しています。^[9]

脳脊髄液（CSF）では、タンパク質、グルコース、白血球、免疫グロブリンG（IgG）のレベルは正常ですが、血清には見られない弱いオリゴクローナルバンドが見られます。神経ホルモンの血清レベルの概日リズムの顕著な変化と末梢神経伝達物質レベルの上昇も観察されました。脳病理の形態学的変化がないこと、IgGが皮質よりも顕著に視床と線条体に拡散していることが示唆されていること（視床辺縁系への影響と一致）、CSF中のオリゴクローナルバンド、およびPE後の症状改善は、すべて抗体を介した病状の根拠を強く支持しています。^[4]精神病患者ではCSF中のIgG濃度の上昇とオリゴクローナルバンドが報告されています。抗アセチルコリン受容体（抗AChR）抗体も胸腺腫患者で検出されたが、重症筋無力症の臨床症状はみられなかった。^[1] また、血清VGKCの上昇を伴う非腫瘍性辺縁系脳炎の報告もあり、これらの抗体が末梢、中枢、またはその両方で症状を呈する一連の神経疾患を引き起こす可能性があることを示唆している。しかし、2例では、髄液と血清中にオリゴクローナルバンドが見られず、髄液免疫グロブリンプロファイルに異常はなかった。^[2]

ある症例では、患者がモルバン症候群と肺硝子化肉芽腫（PHG）の両方と診断されました。PHGは肺のまれな線維化病変で、中心に層状コラーゲンの渦巻き状の沈着があります。この2つの疾患がどのように関連しているかはまだ明らかではありません。^[10]

モルバン症候群の患者では胸腺腫、前立腺腺腫、S状結腸原発癌も発見されている。 ^[1]

電位依存性カリウムチャネル（VGKC）に対する抗体は、後天性ニューロミオトニア患者の約40％で検出され、モルバン症候群の病態生理に関係していると考えられています。モルバン症候群の患者3名で、血清中のVGKC抗体値の上昇が報告されています。モルバン症候群患者の血清が既知のVGKCに対する抗体と同様のパターンで海馬に結合したことから、これらの抗体も中枢神経系機能障害を引き起こす可能性があることが示唆されています。神経筋接合部チャネルおよび受容体に対する追加の抗体も報告されています。これらの抗VGKC抗体は電位依存性K+外向き電流を抑制することで神経の過剰興奮を引き起こすという実験的証拠がありますが、他の未定義の体液性因子は抗VGKC抗体陰性ニューロミオトニアに関係していることが示唆されています。^[6]シェーカー型K+チャネル（Kv1ファミリー）に対する抗体は、後天性神経ミオトニアおよびモルヴァン症候群と最も強く関連するカリウムチャネルのタイプであると考えられています。^[11]

VGKC抗体が末梢神経系と同様に脳症の病原性を発揮するかどうかはまだ不明である。VGKC抗体は血液脳関門を通過して中枢作用し、主に視床と線条体のニューロンに結合して脳症や自律神経症状を引き起こす可能性が示唆されている。 ^[2]

モルヴァン症候群の症状は、大脳辺縁系脳炎(LE) と驚くほど類似していることが指摘されている。これには、不眠症、幻覚、見当識障害などの中枢神経症状のほか、認知症や精神病が含まれる。どちらの症状も腫瘍随伴性で、胸腺腫と関連している可能性がある。最近、LE 患者に VGKC 抗体が見つかり、LE とモルヴァン症候群が密接に関連しているという仮説が強化された。^[9] 症状の変化から、対象者がどちらの病気にかかっているかを判断することができる。健忘、発作、内側側頭葉の構造異常は LE の特徴であるが、ミオキミア、多汗症、不眠症はモルヴァン症候群の特徴である。^[8]

報告された症例のほとんどにおいて、治療の選択肢は非常に似通っていました。 血漿交換単独、またはステロイドとの併用、時には胸腺摘出術とアザチオプリンとの併用は、モルヴァン症候群の治療において最も頻繁に使用される治療法です。しかし、ステロイドやその後の血漿交換療法への反応が不十分であることが報告されているため、この治療法は常に効果があるわけではありません。1つの症例では、静脈内免疫グロブリンが有効でした。^[9]

ある症例では、高用量の経口プレドニゾロンとパルスメチルプレドニゾロンの併用により劇的な反応が見られ、短期間で症状がほぼ完全に消失したため、コルチコステロイドの使用を検討すべきである。^[9]

別の症例では、被験者はハロペリドール（6 mg/日）で治療され、精神運動興奮と幻覚はいくらか改善したが、被験者に投与された高用量のカルバマゼピンでさえも自発的な筋活動は改善しなかった。血漿交換（PE）が開始され、3回目のセッション後、痒み、発汗、精神障害、および複雑な夜間行動は改善し、これらの症状は6回目のセッション後に完全に消失し、不眠症は改善し、筋肉のけいれんは減少した。しかし、6回目のPEセッションから1か月後、不眠症と日中の眠気は次第に悪化し、さらに2回のPEセッション後にはすぐに消失した。^[4]

ある症例では、高用量ステロイド治療により一時的な改善がみられましたが、病気をコントロールし劇的な臨床的改善を得るには、シクロホスファミドを用いた積極的な免疫抑制療法が必要でした。^[7]

別の症例では、被験者はプレドニゾロン（体重1kgあたり1mg）とカルバマゼピン、プロプラノロール、アミトリプチリンを併用して治療された。2週間後、硬直や自発的な筋活動が減少し、睡眠が改善されるなどの改善が観察された。さらに7～10日後、異常な睡眠行動は完全に消失した。^[8]

別の症例では、血漿交換、胸腺摘出、慢性免疫抑制による症状の改善が、自己免疫または腫瘍随伴性の基礎をさらに裏付けています。^[1]

胸腺摘出術は提案された治療法の重要な要素であると考えられているが、胸腺摘出後にモルヴァン症候群が発症したという報告もある。^[2]

英語文献では、モルヴァン症候群の症例報告はわずか14件である。^{[8]報告症例数が限られているため、}中枢神経系（CNS）の症状の全容は十分に解明されていない。^[9]モルヴァン症候群の自然経過は非常に多様である。2例が自然に寛解したと報告されている。他の症例では、血漿交換と長期免疫抑制の組み合わせが必要であったが、これらの症例のうち1例では、患者は血漿交換（PE）を受けた直後に死亡した。寛解せずに死亡した他の症例は、モルヴァン自身によって報告されている。^[2]