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ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRAまたはMCRA ） [ 1 ]またはアルドステロン拮抗薬は、ミネラルコルチコイド受容体におけるアルドステロンの作用を拮抗する利尿薬です。このグループの薬剤は、慢性心不全の管理において、他の薬剤と併用して補助療法としてよく使用されます。このクラスの最初のメンバーであるスピロノラクトンは、原発性アルドステロン症（コーン症候群を含む）および女性の多毛症（追加の抗アンドロゲン作用による）の管理にも使用されます。スピロノラクトンを含むほとんどの抗ミネラルコルチコイドは、ステロイド性スピロラクトンです。フィネレノンは非ステロイド性抗ミネラルコルチコイドです。
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、主に腎臓に作用する利尿薬です。ナトリウムの再吸収を減少させることで、腎臓からの水分排泄が増加します。[ 2 ]水分排泄を調節することで、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は血圧を下げ、心臓周囲の体液を減少させるため、一部の心血管疾患に非常に有益です。[ 3 ]ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、心血管系の多くの臨床症状に使用されてきました。原発性アルドステロン症、原発性および難治性高血圧、心不全、慢性腎臓病などの疾患に有益であることが証明されています。[ 2 ]これらは、 ACE阻害薬やベータ遮断薬などの他の薬剤と併用されることがよくあります。[ 4 ]
尿量の増加は、特に治療開始後の初期段階でよく報告される副作用です。これはほとんどが一時的なもので、治療を継続すると減少する傾向があります。抗ミネラルコルチコイド薬の一般的な副作用には、吐き気と嘔吐、胃けいれん、下痢などがあります。[ 4 ]臨床的に重要な高カリウム血症が発生する可能性があり、定期的に血清カリウム値をモニタリングする必要があります。高カリウム血症の病態生理は、抗ミネラルコルチコイド薬がカリウム（K）排泄を減少させることです。
アルドステロンは副腎で合成される鉱質コルチコイドです。[ 5 ]アルドステロンが副腎から分泌されると、腎尿細管細胞の鉱質コルチコイド受容体に結合して複合体を形成します。[ 6 ] この複合体は核内の特定のDNAセグメントの転写を促進し、基底外側膜にあるNa+/K+ ATPaseポンプと、腎尿細管細胞の頂端膜にあるENaCと呼ばれるNa+チャネルという2つのタンパク質輸送体の形成につながります。[ 6 ] これらのタンパク質輸送体は、腎臓の遠位尿細管と集合管でナトリウムの再吸収とカリウムの排泄を増加させます。これにより、体内の正常な体積と電解質バランスが維持され、血圧が上昇します。
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、ミネラルコルチコイド受容体に結合してアルドステロンを阻害することにより、アルドステロンの効果を低下させます。これにより、血清中のカリウム濃度が上昇し、ナトリウム排泄が増加するため、体液が減少し、血圧が低下します。[ 5 ]
スピロノラクトンとエプレレノンの薬物動態特性を比較すると、両薬剤に違いがあることが明らかです。スピロノラクトンの半減期（t1/2 = 1.3～1.4時間）はエプレレノン（t1/2 = 4～6時間）よりも短くなっています。エプレレノンは肝臓で急速に代謝されて不活性代謝物になります（ t1/2 = 4～6時間）。一方、スピロノラクトンは3つの活性代謝物に代謝されるため、作用時間が長くなります（13.8～16.5時間）。スピロノラクトンは半減期が長く、47～51%が腎臓から排泄されます。そのため、慢性腎臓病の患者は、この薬剤を服用する際に綿密なモニタリングが必要です。スピロノラクトンは糞便からも排泄されます（35～41%）。エプレレノンの排泄は、67%が腎臓から、32%が糞便からとなっています。排泄に関する情報は、腎機能障害や肝機能障害のある患者に適切な投与量を決定する際に重要な役割を果たします。腎機能障害のある患者では、腎臓から薬物を排泄できない場合、薬物が体内に蓄積し、血中カリウム濃度が高くなる可能性があるため、投与量を調整することが非常に重要です。 [ 5 ]
スピロノラクトンとエプレレノンは、アルドステロンのミネラルコルチコイド受容体への結合を競合的に阻害し、ナトリウムイオンと塩化物イオンの再吸収を阻害する。ミネラルコルチコイド拮抗薬の活性は、C-17位にγ-ラクトン環が存在することに依存する。C-7位も活性にとって重要であり、そこに置換基があると、アルドステロンなどのC-7位に置換基のないアゴニストとの相互作用が立体的に阻害される。[ 7 ]
エプレレノンは、副作用を軽減したスピロノラクトン類似体として開発された新しい薬剤です。エプレレノンは、 γ-ラクトン環とC-7上の置換基に加えて、 9α,11α-エポキシ基を有しています。この基が、エプレレノンがスピロノラクトンよりもミネラルコルチコイド受容体への親和性が20～40倍低い理由であると考えられています。[ 7 ]
フィネレノンは非ステロイド性であるため、この化合物は異なる親油性および極性プロファイルを示すが、フィネレノンのミネラルコルチコイド受容体への親和性はスピロノラクトンと同等であり、エプレレノンの500倍であることから、ほとんどの抗ミネラルコルチコイドのステロイドコア成分はミネラルコルチコイド受容体への親和性に必須ではないことが示唆される。[ 8 ]
1950年代に発見された最初のアルドステロン拮抗薬の主な目的は、アルドステロン活性の阻害剤を特定することでした。当時、アルドステロンの主な用途は、腎臓におけるナトリウムの制御とカリウムの排泄であると認識されていました。[ 8 ]
ハンガリー系カナダ人の内分泌学者ハンス・セリエは、ラットに対するアルドステロン拮抗薬の効果を研究し、最初のアルドステロン拮抗薬の1つであるスピロノラクトンの使用が、アルドステロン誘発性心筋壊死からラットを保護することを発見した。同じ年、1959年に、スピロノラクトンはカリウム保持性利尿薬として発売された。数年後、アルドステロン拮抗薬が特定の受容体タンパク質を阻害することが明らかになった。このタンパク質は、アルドステロンだけでなく、ヒトではコルチゾール、マウスやラットではコルチコステロンに対しても高い親和性を持つ。このため、アルドステロン拮抗薬はミネラルコルチコイド受容体拮抗薬と呼ばれた。[ 8 ]
鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の研究開発に関して、製薬業界では3つの大きな波がありました。最初の波はSearle Laboratoriesで起こりました。この会社は、アルドステロンの精製後まもなく、ステロイドベースのスピロノラクトンを最初の抗鉱質コルチコイドとして特定しました。2番目の波は、より特異的なステロイド抗鉱質コルチコイドの発見に重点が置かれていました。主な活動企業は、Searle、Ciba-Geigy、Roussel Uclaf、およびSchering AGでした。[ 8 ]
セリエの研究から約50年後、いくつかの製薬会社が創薬プログラムを開始しました。彼らの目標は、薬力学と薬物動態が明確に定義された、有効かつ安全な薬として使用できる新規非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を発見することでした。彼らの目標は、これらの候補を幅広い疾患に使用することでした。これは基本的に第3の波でした。最初のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬はすべて生体内実験によって発見および同定されましたが、新規非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の同定は、さまざまな製薬会社で数百万の化学化合物のハイスループットスクリーニングによって行われました。[ 8 ]
臨床で使用されているこのクラスの製品には以下が含まれます。
一部の薬剤は、その主な作用機序に伴って抗ミネラルコルチコイド作用も有する。例としては、プロゲステロン、ドロスピレノン、ゲストデン、メトリボロン、ベニジピンなどが挙げられる。[ 9 ] [ 10 ]