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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | MGMT、Mgmt、AGT、AI267024、Agat、O-6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 156569; MGI : 96977; HomoloGene : 31089; GeneCards : MGMT; OMA :MGMT - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 2.1.1.63 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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メチル化 DNA タンパク質システインメチルトランスフェラーゼ (MGMT)は、 O 6 -アルキルグアニン DNA アルキルトランスフェラーゼ AGTとしても知られ、ヒトではMGMT遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] MGMT はゲノムの安定性に非常に重要です。これは、自然に発生する変異原性 DNA 損傷O 6 -メチルグアニンをグアニンに修復し、 DNA 複製および転写中のミスマッチやエラーを防ぎます。したがって、MGMTが失われると、アルキル化剤にさらされたマウスの発がんリスクが高まります。[7] 細菌の 2 つのアイソザイムはAdaとOgtです。
機能とメカニズム
| 「O 6 -アルキルグアニンDNAアルキルトランスフェラーゼ」 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.1.1.63 | ||||||||
| CAS番号 | 77271-19-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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アルキル化 変異原はN7位のグアニン塩基を優先的に修飾するが、 O 6 -アルキルグアニンはDNAの主要な発がん性病変である。このDNA付加物は修復タンパク質O 6 -アルキルグアニンDNAアルキルトランスフェラーゼによってSN 2機構を介して除去される。このタンパク質は、化学量論的反応で病変からアルキル基を除去し、活性酵素はアルキル化後に再生されないため、真の酵素ではない（自殺酵素と呼ばれる）。タンパク質のメチル受容体残基はシステインである。[8]
- 6-O-メチルグアノシンのグアノシンへの脱メチル化
臨床的意義
重篤なタイプの脳腫瘍である神経膠芽腫の患者では、遺伝子プロモーターのメチル化を伴う患者に抗がん剤テモゾロミドがより効果的です。[9]全体的に、MGMTメチル化は臨床予測モデルにおいて患者の生存期間の延長と関連しています。[10]臨床現場でMGMTプロモーターのメチル化状態を検査する場合、メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（MS-PCR）やパイロシークエンシングなどのDNAベースの方法が、免疫組織化学やRNAベースのアッセイよりも好まれます。[11]
下垂体腫瘍患者では、MGMTはテモゾロミドによる治療に対する臨床的および放射線学的反応を予測することができます。この文脈では、MGMTの状態は免疫組織化学によって最適に評価され、MGMTが枯渇した腫瘍は反応を示すことが期待されます。[12]プロモーターのメチル化状態（MGMT）はテモゾロミドの反応を予測しません。なぜなら、下垂体腫瘍ではプロモーターがほとんど常にメチル化されていないためです。[13]
MGMTは遺伝子治療の効率を高める有用なツールであることも示されています。目的の遺伝子とMGMTからなる2成分ベクターを使用することで、生体内薬剤選択を利用して、遺伝子導入に成功した細胞を選択することができます。[14]
環境中[15] 、タバコの煙[16] 、食物[17]、および内因性代謝産物[18]中の変異原は、DNAをアルキル化または特異的にメチル化する反応性求電子種を生成し、6-O-メチルグアニン（m6G）を生成します。
1985年、ヤロシュはDNAの中で最も変異原性と発がん性が高いアルキル化塩基としてm6Gを確立した初期の研究をまとめた。[19] 1994年、ラソウリ・ニアら[20]はDNA中の修復されていないm6G8個ごとに約1つの変異が誘発されることを示した。変異は自然淘汰のプロセスによって癌の進行を引き起こす可能性がある。[要出典]
がんにおける発現
エピジェネティック抑制
DNA修復欠損を伴う散発性癌のうち、DNA修復遺伝子に変異があるのはごくわずかです。しかし、DNA修復欠損を伴う散発性癌の大部分は、DNA修復遺伝子の発現を低下させたり抑制したりする1つ以上のエピジェネティックな変化を持っています。例えば、113の連続大腸癌の研究では、 DNA修復遺伝子MGMTにミスセンス変異があったのは4例だけで、大多数はMGMTプロモーター領域のメチル化（エピジェネティックな変化）によりMGMTの発現が低下していました。[41]
MGMTは、様々な方法でエピジェネティックに抑制される。[42] MGMTの発現が癌で抑制される場合、これは多くの場合、そのプロモーター領域のメチル化によるものである。[42] しかし、発現はヒストン3のリジン9のジメチル化によっても抑制される可能性がある[43]またはmiR-181d、miR-767-3p、miR-603を含むいくつかのマイクロRNAの過剰発現によっても抑制される可能性がある。[42] [44] [45]
MGMT（O-6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ）は、DNA損傷の修復に関与し、がん細胞ではしばしばサイレンシングまたは不活性化されるため、重要ながんバイオマーカーです。MGMT機能の喪失は突然変異率の上昇につながり、腫瘍の形成と進行を促進します。がんサンプル中のMGMT発現の有無は、特定の種類のがんの一般的な治療法であるアルキル化化学療法に対する患者の反応を示す可能性があります。したがって、MGMTは、治療反応の可能性を予測し、適切な治療法の選択を導くための予後マーカーとして使用できます。MGMTのメチル化状態を監視するためのポイントオブケアデバイスがいくつか開発中です。[46]
フィールド欠陥の不足
フィールド欠陥とは、エピジェネティックな変化や突然変異によって前もって条件付けされ、がんを発症しやすい状態にされた上皮の領域または「フィールド」のことです。フィールド欠陥は、大腸がんと、同じ領域内に 4 つの小さなポリープがある結腸部分の写真と図に示されています。Rubin が指摘しているように、「がん研究における研究の大部分は、生体内で明確に定義された腫瘍、または試験管内で個別の腫瘍性病巣に対して行われてきました。[47] しかし、ミューテーター表現型のヒト結腸直腸腫瘍で発見された体細胞変異の 80% 以上は、末期クローン増殖の開始前に発生するという証拠があります。」[48]同様に、Vogelstein ら[49]は、腫瘍で特定された体細胞変異の半分以上が、明らかに正常な細胞の成長中の前腫瘍性段階 (フィールド欠陥) で発生したことを指摘しています。
上の表では、ほとんどの癌の周囲のフィールド欠陥（組織学的に正常な組織）で MGMT の欠損が認められました。MGMT がエピジェネティックに減少またはサイレンシングされている場合、幹細胞に選択的優位性を与える可能性は低いでしょう。しかし、MGMT の発現が減少または消失すると突然変異率が上昇し、1 つ以上の突然変異遺伝子が細胞に選択的優位性を与える可能性があります。突然変異した幹細胞が拡大したクローンを生成すると、発現欠損MGMT遺伝子は選択的に中立またはわずかに有害なパッセンジャー（ヒッチハイカー）遺伝子として運ばれる可能性があります。エピジェネティックに抑制されたMGMTを持つクローンが継続して存在すると、さらなる突然変異が生成され続け、そのうちのいくつかは腫瘍を生成する可能性があります。
外因性損傷による欠乏
MGMT欠損だけでは癌の進行を引き起こすのに十分ではない可能性があります。MGMTのホモ接合変異を持つマウスは、ストレスなしで成長した場合、野生型マウスよりも多くの癌を発症しませんでした。[50] しかし、アゾキシメタンとデキストラン硫酸でマウスにストレスを与える治療をすると、MGMT変異マウス1匹あたり4つ以上の結腸腫瘍が発生しましたが、野生型マウス1匹あたり1つ未満の腫瘍が発生しました。[51]
他のDNA修復遺伝子と連携した抑制
がんでは、複数の DNA 修復遺伝子が同時に抑制されていることがしばしば見られます。[52] MGMT に関する一例として、 Jiang ら[53] は、 40 個の星細胞腫における 27 個の DNA 修復遺伝子の mRNA 発現を、星細胞腫でない人の正常脳組織と比較して評価する研究を実施しました。評価した 27 個の DNA 修復遺伝子のうち、 MGMT、 NTHL1、 OGG1、 SMUG1、 ERCC1、ERCC2 、 ERCC3 、 ERCC4、MLH1、MLH3、RAD50、XRCC4、XRCC5の13 個の DNA 修復遺伝子は、星細胞腫の 3 つのグレード (II、III、IV) すべてで有意にダウンレギュレーションされていました。これらの13遺伝子が高悪性度星細胞腫だけでなく低悪性度星細胞腫でも抑制されていることから、これらの遺伝子が星細胞腫の早期段階だけでなく後期段階でも重要である可能性が示唆された。別の例として、北島ら[54]は、MGMTとMLH1の発現に対する免疫反応が胃癌の135検体で密接に相関しており、腫瘍の進行中にMGMTとhMLH1の喪失が同時に加速されるように見えることを発見した。
癌では複数のDNA修復遺伝子の発現不全がよく見られ、[52]癌で通常見られる数千の変異に寄与している可能性がある（癌における変異頻度を参照）。
インタラクション
O6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼはエストロゲン受容体αと相互作用することが示されている。[55]
参照
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さらに読む
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