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脂質ベースのナノ粒子は、脂質で構成された非常に小さな球状粒子です。これらは、新しい医薬品送達システム（ナノ粒子薬物送達の一部）であり、新しい医薬品製剤です。[ 1 ] [ 2 ] 脂質ベースのナノ粒子には、脂質ナノ粒子（LNP）、固体脂質ナノ粒子（SLN）、ナノ構造脂質キャリア（NLC）など、多くのサブクラスがあります。
「LNP」という用語は、脂質ベースのナノ粒子全般を指す場合もあります。特定の用途では、LNPはmRNAワクチンに使用されるLNPなど、特定の種類の脂質ベースのナノ粒子を指します。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
LNPを薬剤送達に用いることは、2018年にsiRNA薬剤Onpattroで初めて承認された。[ 4 ] LNPは2020年後半に広く知られるようになった。これは、RNAワクチン技術を用いたCOVID-19ワクチンの一部が、デリケートなmRNA鎖をPEG化脂質ナノ粒子でコーティングし、送達媒体として用いているためである（Moderna社製およびPfizer-BioNTech社製のCOVID-19ワクチンを含む）。[ 5 ]
脂質ナノ粒子は通常球形で、平均直径は 10 ～ 1000ナノメートルです。LNP は、リン脂質、コレステロール、イオン化可能な脂質、およびポリエチレングリコール由来脂質 ( PEG 化脂質) で構成されています。[ 1 ]これらの各成分は、SARS-CoV-2 ( COVID-19の原因ウイルス)を標的とするmRNA ワクチンに使用される LNP において重要な役割を果たします。イオン化可能なカチオン性脂質は mRNA に結合し、PEG 化脂質は LNP を安定化させ、リン脂質とコレステロールはLNP の構造を形成します。[ 6 ]正に帯電した脂質は免疫系によって急速に除去されるため、中性のイオン化可能なアミノ脂質が開発されました。新規のスクアラミド脂質 ( π-π 相互作用に関与できる部分的に芳香族の 4 員環) は、例えば Moderna 社が使用するデリバリー システムの一部として使用されています。[ 7 ]
固体脂質ナノ粒子（SLN）は、親油性分子を可溶化する固体脂質コアマトリックスを有しています。[ 8 ] [ 9 ]界面活性剤（乳化剤）は脂質コアを安定化させます。使用される乳化剤は投与経路によって異なり、非経口投与の場合はより限定されます。[ 10 ]「脂質」という用語は、より広いクラスの分子を指し、トリグリセリド（例：トリステアリン）、ジグリセリド（例：バヘン酸グリセロール） 、モノグリセリド（例：モノステアリン酸グリセロール）、脂肪酸（例：ステアリン酸）、ステロイド（例：コレステロール）、ワックス（例：パルミチン酸セチル）などが含まれます。すべてのクラスの乳化剤（電荷と分子量に関して）が脂質分散の安定化に使用されています。乳化剤の組み合わせにより、粒子の凝集をより効率的に防止できることがわかっています。[ 10 ] [ 11 ]
SLNは一般的に球形で、界面活性剤で安定化された固体脂質コアから構成されます。コア脂質は、脂肪酸、アシルグリセロール、ワックス、およびこれらの界面活性剤の混合物です。リン脂質、スフィンゴミエリン、胆汁酸塩（タウロコール酸ナトリウム）、ステロール（コレステロール）などの生体膜脂質が安定剤として使用されます。生体脂質は担体の細胞毒性が最小限であり、脂質が固体状態であるため、物質移動抵抗が増加し、より制御された薬物放出が可能になります。[ 12 ] [ 13 ]
ナノ構造脂質キャリア（NLC）は、脂質キャリアの中心コアに固体脂質と液体脂質の混合物を含む脂質ベースのナノ粒子です。NLCは、固体コアに液体脂質を注入することによってSLNから派生し、不均一な内部コアを形成します。[ 3 ]この改変により、より高い薬物容量とより制御された薬物送達が可能になります。[ 3 ]
脂質ベースのナノ粒子は、一般的に最終粒子の化学合成ではなく、製剤化および自己組織化プロセスによって調製されます。一般的な調製方法には、均質化、超音波処理、溶媒乳化および蒸発、マイクロエマルションベースの方法、エタノール注入、および脂質含有有機相と水相の制御された混合が含まれます。[ 14 ]
マイクロ流体法やその他の連続フロー混合法は、制御された混合、連続生産、ハイスループットの製剤スクリーニング、粒子サイズ、多分散性、再現性の制御の改善が可能であるため、脂質ナノ粒子および脂質ベースのナノ医薬品の調製に広く使用されています。[ 15 ] [ 16 ]これらの方法では、製剤組成、溶媒条件、脂質濃度、流量比、総流量、温度、下流処理が最終的なナノ粒子集団に大きく影響する可能性があります。[ 17 ]
固体脂質ナノ粒子の開発は、脂質ナノテクノロジーの新興分野の一つであり（脂質ナノテクノロジーに関するレビューについては[ 18 ]を参照）、薬物送達、臨床医学、研究、その他の分野においていくつかの潜在的な応用が期待されています。脂質ナノ粒子は、その独自のサイズ依存特性により、新しい治療法の開発につながる可能性があります。ナノキャリアに薬物を組み込む能力は、薬物送達における新しいプロトタイプを提供し、制御された部位特異的な薬物送達とともに、バイオアベイラビリティの向上を実現する大きな可能性を秘めています。SLNは、生理学的に類似した脂質から構成されているため、一般的に忍容性が高いと考えられています。
腸管リンパ系への薬剤送達には、透過促進剤の使用、表面修飾、プロドラッグ合成、複合体形成、コロイド脂質キャリアベースの戦略などの従来のアプローチが開発されてきた。さらに、ポリマーナノ粒子、自己乳化送達システム、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル溶液、そして最近では固体脂質ナノ粒子（SLN）が、経口腸管リンパ系送達のキャリアとして有望な可能性として利用されている。[ 19 ]
固体脂質ナノ粒子は、経口および非経口薬物送達システムの基盤として機能することができます。SLNは、脂質乳剤とポリマーナノ粒子システムの利点を組み合わせ、従来の薬物送達アプローチやポリマーナノ粒子の薬物送達アプローチで問題となる時間的および生体内安定性の問題を克服します。[ 10 ] SLNは、他のコロイドキャリアに比べて多くの利点があると提案されています。すなわち、親油性および親水性薬物の組み込みが可能、キャリアの生物毒性がない、有機溶媒を回避、制御された薬物放出と薬物ターゲティングが可能、薬物の安定性の向上、大規模生産に関する問題がないなどです。[ 10 ]ターゲティング用の分子、ステルス特性のためのPEG鎖[ 20 ] 、またはジスルフィド結合形成による接着のためのチオール基[ 21 ]などのさまざまな機能をその表面に固定化できます。最近の研究では、ステアリン酸からなる脂質マトリックスに親水性分子である硫酸第一鉄（FeSO 4 ）を組み込むことにより、固体脂質ナノ粒子を栄養ミネラル鉄の経口投与プラットフォームとして使用できることが実証されています。[ 22 ]カルベジロールを封入した固体脂質ナノ粒子は、脂質としてコンプリトール、界面活性剤としてポロキサマー188を用いて、経口投与用にホットホモジナイゼーション法で調製されました。 [ 23 ] SLNを使用した薬物送達のもう1つの例は、SLN構造内に薬物を閉じ込めるように合成された、蒸留水に懸濁した経口固体SLNです。摂取すると、SLNは胃酸と腸酸にさらされ、SLNが溶解して薬物が体内に放出されます。[ 24 ]
眼科用薬物送達には、多くのナノ構造システムが用いられてきた。SLNは1990年代から有望な薬物キャリアシステムとして注目されてきた。SLNは生理的脂質から作られるため、生物毒性を示さない。SLNは角膜からの薬物吸収を促進し、親水性および親油性薬物の両方の眼内バイオアベイラビリティを向上させることができるため、眼科用薬物送達に有用である。[ 25 ] SLNには、眼科用製剤の製剤化に必要なオートクレーブ滅菌が可能であるという利点もある。 [ 26 ]
SLNの利点としては、生理的脂質の使用（急性および慢性毒性の危険性を低減）、有機溶媒の回避、幅広い適用範囲（経皮、経口、静脈内）の可能性、確立された製造方法としての高圧均質化などが挙げられます。さらに、水溶性の低い薬剤を固体脂質マトリックスに組み込むことで、バイオアベイラビリティの向上、外部環境（水、光など）からの敏感な薬物分子の保護、さらには制御放出特性も得られるとされています。また、SLNは親油性および親水性の薬物の両方を運搬でき、ポリマー/界面活性剤ベースのキャリアに比べてコスト効率も優れています。[ 27 ]
核酸の送達媒体としてLNPを使用する際の大きな障害は、自然界では脂質と核酸の両方が負の電荷を帯びているため、互いに容易に混ざり合わないことである。[ 28 ] 1980年代半ばにSyntex で働いていたフィリップ・フェルグナーは、人工的に作られたカチオン性脂質（正に帯電した脂質）を使用して脂質を核酸に結合させ、核酸を細胞に導入する方法を開拓した。 [ 29 ]しかし、 1990年代後半には、このカチオン性脂質の使用が細胞膜に望ましくない副作用をもたらすことがin vitro実験から知られていた。[ 31 ]
1990年代後半から2000年代にかけて、ブリティッシュコロンビア大学に在籍していたピーター・カリスは、 「酸性pHでは正に帯電するが血液中では中性」であるイオン化可能なカチオン性脂質を開発した。[ 6 ]カリスはまた、生体の細胞膜を安全に通過できるLNPを作成するために、成分を混合する過程でpHを慎重に調整する技術の開発も主導した。[ 28 ] [ 32 ] 2021年現在、このようなイオン化可能なカチオン性脂質で調製されたLNPに関する現在の理解は、受容体介在性エンドサイトーシスによって細胞内に入り、エンドソーム内に留まるというものである。[ 6 ]エンドソーム内の酸性度によってLNPのイオン化可能なカチオン性脂質が正に帯電し、これによりLNPがエンドソームから脱出してRNAペイロードを放出できると考えられている。[ 6 ]
2005年から2010年代初頭にかけて、LNPは低分子干渉RNA（siRNA）薬の薬物送達システムとして研究されました。[ 6 ] 2009年、カリスはLNP研究を商業化するためにAcuitas Therapeutics という会社を共同設立しました。AcuitasはAlnylam PharmaceuticalsのsiRNA薬用のLNPの開発に取り組みました。 [ 33 ] 2018年、FDAはLNPを薬物送達システムとして使用する最初の薬であるAlnylamのsiRNA薬Onpattro（パチシラン）を承認しました。[ 4 ] [ 6 ]
その時点では、Alnylam のような siRNA 医薬品開発企業は、化学結合システムなどの将来の医薬品の選択肢をすでに検討していましたが、2010 年代には、siRNA に LNP を使用する初期の研究が、mRNA に LNP を使用する新しい研究の基礎となりました。[ 6 ] 短い siRNA 鎖用に設計された脂質は、はるかに長い mRNA 鎖にはうまく機能しなかったため、2010 年代半ばには、mRNA に適した新しいイオン化可能なカチオン性脂質の作成に関する広範な研究が行われました。[ 6 ] 2020 年後半現在、Moderna COVID-19 ワクチンと Pfizer–BioNTech COVID-19 ワクチンの両方を含む、SARS-CoV-2 用のいくつかの mRNA ワクチンが、薬物送達システムとして LNP を使用しています。[ 4 ]モデルナは独自のイオン化可能なカチオン性脂質SM-102を使用しているが、ファイザーとバイオNTechはアキュイタスからALC-0315と呼ばれるイオン化可能なカチオン性脂質のライセンスを取得している。[ 6 ]
Caco-2細胞株をin vitroモデルとして使用した固体脂質ナノ粒子からの腸管リンパ吸収メカニズムの解明が行われた。 [ 34 ]いくつかの研究者は、固体脂質ナノ粒子に封入された難溶性薬物の経口バイオアベイラビリティの向上を示した。このバイオアベイラビリティの向上は、リンパ輸送によって達成される。固体脂質ナノ粒子からの吸収メカニズムを解明するために、ヒト摘出Caco-2細胞単層は、動物実験を行う前にスクリーニングツールとして使用できるin vitroモデルの開発のための代替組織となり得る。このモデルで得られた結果は、カルベジロールを封入した固体脂質ナノ粒子の主な吸収メカニズムはエンドサイトーシス、より具体的にはクラスリン介在性エンドサイトーシスである可能性を示唆した。 [ 23 ]