二重特異性ホスファターゼ

二重特異性ホスファターゼ（DUSP ; DSP ）は、チロシンまたはセリン/スレオニン残基に作用できるホスファターゼの一種です。 ^[1]

哺乳類には、二重特異性ホスファターゼ酵素のファミリーがいくつかある。すべてに共通する触媒メカニズムは、保存されたシステイン残基が除去されるリン酸基と共有結合中間体を形成するというものである。触媒コアを囲む残基は、His-Cys-xxxxx-Arg-Ser というかなり厳格なコンセンサスに従う。セリン側鎖と追加の保存されたアスパラギン酸は、 Cys 結合中間体の除去において中心的な役割を果たし、酵素サイクルを完了する。^[2]チロシン特異的ホスファターゼと二重特異性ホスファターゼの主な違いは、後者の酵素の触媒ポケットの幅にある。したがって、リン酸化セリンまたはスレオニン側鎖とリン酸化チロシンの両方を収容できる。^[3]

ヒトゲノムは少なくとも61種類のDUSPタンパク質をコードしている。以下の主要なDUSPのグループまたはファミリーが特定されている：^[3]

• スリングショットホスファターゼ:

このファミリーには、幅広い特異性を持つ 3 つのメンバー ( SSH1 L、SSH2 L、およびSSH3 L) があります。これらには SH3 結合モチーフと F-アクチン結合モチーフが含まれているため、細胞骨格の再編成の調節に役割を果たすと一般に考えられています。提案されたルールによると、ADF、コフィリン、LIMK1 などのタンパク質はスリングショット基質です。

• 再生肝ホスファターゼ（PRL）：

哺乳類では 3 つの PRL 遺伝子 (PRL-1、PRL-2、PRL-3) が報告されています。これらの遺伝子は高い配列同一性を共有し、N 末端プレニル化配列 (CAAX ボックス) を有しています。大腸がんにおける PRL の発現上昇にもかかわらず、PRL の役割と基質特異性はほとんどわかっていません。

• Cdc14ホスファターゼ:

4 つの哺乳類 Cdc14 タンパク質 (KAP、Cdc14A、Cdc14B、PTP9Q22 と命名) は、サイクリン依存性キナーゼ (最も重要なのは CDK2) を脱リン酸化することで細胞周期の調節に重要な役割を果たします。

• PTENとミオチューブラリンホスファターゼ

ヒトゲノムには 5 つの PTEN 様ホスファターゼがコード化されています。構造的には他の DUSP と関連していますが、最も重要な基質がリン酸化イノシトール脂質であるため、厳密にはリン酸化タンパク質ホスファターゼではありません。ミオチューブラリンも同様に、特定のホスファチジルイノシトールに対する好みを示します。

• マイトジェン活性化タンパク質キナーゼホスファターゼ（MKP）

MKP は、特性が明らかになっているメンバーが約 11 個ある、かなり大きなファミリーを形成しています。これらは、活性ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) の脱リン酸化を担っています。この役割に従って、いくつかの (ただしすべてではない) MKP には追加の N 末端ドメインが含まれています。この追加のドメインは構造的には Cdc14 に似ていますが、不活性であり、基質リクルートメントの役割を果たします。この基質結合ドメインの表面は、MAPK の本質的に無秩序な基質に見られる D モチーフを模倣しています。

• さらに、近縁種が存在しない二重特異性ホスファターゼもいくつかあります。これらの非定型 DUSP のほとんどは、特性が十分に解明されていません。これらの中には、おそらく不活性で、タンパク質間相互作用のみを媒介するものもあります。