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| エイリアス | LGR5、FEX、GPR49、GPR67、GRP49、HG38、ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体5、ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606667; MGI : 1341817;ホモロジーン: 20807;ジーンカード：LGR5; OMA :LGR5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体5（LGR5）は、 Gタンパク質共役受容体49（GPR49）またはGタンパク質共役受容体67（GPR67）としても知られ、ヒトではLGR5遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]これは、 GPCRクラスA受容体タンパク質のメンバーです。R-スポンジンタンパク質は、LGR5の生物学的リガンドです。LGR5は、筋肉、胎盤、脊髄、脳などのさまざまな組織で発現しており、特に特定の組織では成体幹細胞のバイオマーカーとして発現しています。 [7]
遺伝子
LGR5は、現在の命名法に変わる前は、FEX、HG38、GPR49、GPR67とも呼ばれていました。[8]ヒトLGR5遺伝子は144,810塩基長で、12番染色体の12q22-q23の位置にあります。[8]ヒト、ラット、マウスのホモログはいずれも907個のアミノ酸と7つの膜貫通ドメインを含んでいます。[9]翻訳 後、シグナルペプチド（アミノ酸1-21）は切断され、成熟ペプチド（アミノ酸22-907）は、膜貫通ドメインをトランスロコン膜に挿入してから、細胞膜に向けてパッケージングされます。
タンパク質構造
LGR5は哺乳類系統内で高度に保存されています。配列解析により、膜貫通領域およびTM1と細胞外ドメイン間のシステイン隣接接合部は、イソギンチャク（Anthopleura elegantissima）、ハエ（Drosophila melanogaster）、線虫（Caenorhabditis elegans）、カタツムリ（Lymnaea stagnalis）、ネズミ（Rattus rattus）、およびヒト（Homo sapiens）で高度に保存されていることが示されました。[7]後生動物間の相同性は、それが動物間で保存されていることを示唆しており、祖先のGPCRとロイシンリッチリピートモチーフのキメラ融合体であると仮定されています。
Sheau Hsu、Shan Liang、Aaron Hsuehは、1998年にカリフォルニア州スタンフォード大学医学部で、ショウジョウバエの推定糖タンパク質ホルモン受容体に基づく発現配列タグを使用して、LGR5をLGR4とともに初めて特定しました。[7]
実験的証拠によると、成熟した受容体タンパク質には最大17個のロイシンリッチリピートが含まれており、各リピートは24個のアミノ酸で構成され、システインリッチなN末端領域とC末端領域に挟まれた細胞外ドメインに広がっています。対照的に、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモンなどの他の糖タンパク質ホルモン受容体には、9個のリピートのみが含まれています。[7]配列アライメントにより、LGR5の2番目のNグリコシル化部位（Asn 208）は、ゴナドトロピン受容体とTSH受容体の6番目のリピートの部位と一致することが示されました。エクトドメインに隣接するシステイン残基は、ロイシンリッチリピートの二次構造をサポートする安定化ジスルフィド結合を形成します。
関数
LGR5 はWnt シグナル伝達経路のメンバーです。そのリガンドは未だ不明ですが、R スポンジン 1およびWnt-3aによる共刺激がLGR5 の内在化の増加を誘導することが示されている。LGR5 はまた、クラスリン依存性経路を介してLRP6およびFZD5と共内在化し、Wnt リガンド結合時に三元複合体を形成します。さらに、LGR5 による LRP6 の急速な共内在化は、前者の分解速度を速めます。LGR5 のC 末端領域は、動的な内在化と分解の両方が起こるために重要であることが示されていますが、C 末端の切断は LRP6 の相互作用と内在化を阻害せず、むしろ受容体の活性を高めます。したがって、Wnt シグナル伝達におけるその役割において重要なのは、その未知のリガンドおよび他の膜結合受容体との最初の相互作用のみであり、内在化自体は重要ではありません。[10] LGR5は胚発生において極めて重要であり、マウスにおけるLGR欠損研究では、舌癒着や胃腸拡張などの頭蓋顔面の変形を伴い、新生児死亡率が100%に達した。[11]
リガンド
LGR5は、クラスA GPCRオーファン受容体のクラスに属します。そのため、そのリガンドは依然として不明です。しかし、哺乳類LGR5のハエ相同分子種であるLgr2は、昆虫ヘテロ二量体神経ホルモンであるブルシコンと「高い親和性と特異性」で結合することが示されている。ブルシコンはFSH、LH、TSHと同じクラスに属し、グレムリンやケルベロスなどの哺乳類骨形成因子（BMP）と相同性があります。したがって、LGR5は、骨形成タンパク質拮抗薬の大規模なファミリーのメンバーの受容体である可能性があります。 [12]さらに、R-スポンジンタンパク質はLRG5の細胞外ドメインと相互作用することが示されています。[13] LGR5 / R-スポンジン複合体は、RNF43とZNRF3に結合し、その後それらを内部化することで作用します。 RNF43とZNRF3は膜貫通型E3リガーゼであり、フリズルド受容体をユビキチン化することでwntシグナル伝達を負に制御する。[14] [15]それにより、R-スポンジンがLGR5に結合することでwntシグナル伝達が増強される。[16]
臨床的関連性
LGR5 は、特定の種類の組織において確立された幹細胞マーカーです。これは、LGR5 が、その直接の子孫であるトランジット増幅細胞と比較して、 真に多能性幹細胞に非常に豊富に含まれているという事実に全面的に起因しています。
腸
追跡調査により、LGR5 は成人の腸幹細胞のマーカーであることが明らかになりました。腸内壁のターンオーバー率が高いのは、腸陰窩の基底部にある幹細胞の集団によるものです。小腸では、これらの LGR5陽性陰窩基底円柱細胞 (CBC 細胞) は基底表面が広く、細胞質と細胞小器官が非常に少なく、終末分化したパネート細胞の間に散在しています。[12]これらの CBC 細胞は、成人の生涯を通じて、腸組織でパネート細胞、腸内分泌細胞、杯細胞、房状細胞、円柱細胞、M 細胞など、さまざまな機能細胞を生成します。同様に、結腸での LGR5 発現は小腸の発現とよく似ています。[12]
肝臓
正常な肝臓ではLGR5の発現は非常に低いが、この臓器が損傷を受けると、肝臓再生に重要なLGR5陽性コンパートメントが出現する。 [17]これはおそらくWntシグナル伝達の増加によるものと考えられる。[18]肝臓がんのプロセスは、LGR5を発現するがん幹細胞に依存しているようである。ヒト肝細胞がんおよびマウス肝臓がんは、健康な肝臓には存在しないLGR5陽性コンパートメントの存在を特徴とする。これらのLGR5発現は、実験的肝臓がんにおいてオルガノイドの開始および腫瘍形成に優れているが、LGR5系統の除去はオルガノイドの開始および腫瘍の成長を著しく阻害する。[19]
腎臓
生体内での系統追跡により、LGR5は発達中の腎臓内の新生ネフロン細胞クラスターで発現していることが示された。具体的には、LGR5陽性幹細胞はヘンレ係蹄の太い上行脚と遠位尿細管の形成に寄与している。しかし、その発現は生後7日目以降に最終的に切断され、腸などの活発に再生する組織におけるLGR5の条件的発現とは著しい対照をなしている。[20]
胃
胃の内壁もLGR5陽性幹細胞の集団を持っていますが、2つの相反する説があります。1つは、LGR5陽性幹細胞は、ほとんどの細胞増殖が起こるピット細胞と腺細胞の間の領域である峡部に存在するというものです。しかし、系統追跡により、LGR5陽性幹細胞は腺の底部にあることが明らかになりました。 [21]その構造は腸の配置を彷彿とさせます。これは、LGR5幹細胞が通過増幅細胞を生み出し、それが峡部に向かって移動し、そこで増殖して胃上皮を維持することを示唆しています。[12]
耳
LGR5陽性幹細胞は蝸牛の内側を覆う感覚有毛細胞の前駆細胞であることが特定された。[13]
毛包
毛包の再生は、毛包バルジにある毛包幹細胞に作用する Wnt シグナル伝達によって制御されます。これらの細胞は CD34 およびサイトケラチンマーカーによって十分に特徴付けられていますが、LGR5 が推定毛包幹細胞マーカーであるという意見がますます増えています。[22] LGR5 は LRG6 と連携して、驚くべき方法で発現します。LRG6 +ve幹細胞は上部皮脂腺を維持し、LRG5 +ve幹細胞は、通過増幅細胞が真皮乳頭に移動すると実際の毛包幹に燃料を供給します。この 2 つの異なる幹細胞集団の間には、成人の表皮毛包を最終的に維持する多能性 LRG5/6 +ve幹細胞があります。[12]
癌
がん幹細胞仮説は、抗がん療法を逃れる少数のがん幹細胞の特定の集団[23]が良性および悪性の腫瘍を維持するというものである。これは、腫瘍を外科的に切除した後でも悪性腫瘍が再発することを説明している。[6] LGR5陽性幹細胞は、大腸腺腫（APC ）変異による腺腫の形成などの連続的な変異の結果として、プロ細胞周期 Wnt シグナル伝達経路の誤った活性化を介して、マウス腸腺腫における幹細胞の活動を活性化することが確認された。[24]大腸がんにおける LGR5 の研究では、かなり不可解なメカニズムが明らかになった。LGR5 の喪失は実際には腫瘍形成性と浸潤を増加させるのに対し、過剰発現は腫瘍形成性とクローン形成性を減少させる。これは、LGR5 ががん遺伝子ではなく腫瘍抑制遺伝子であり、その主な役割はそれぞれのニッチにおける幹細胞の増殖を制限することであるということを意味している。[25] LGR5の発現プロファイルは消化器癌のさまざまな段階でも観察されており、これはLGR5陽性幹細胞の組織解剖学的分布が癌の進行を決定することを示唆している。[26]さまざまな細胞株におけるウェスタンブロッティングによるLGR5発現の濃度測定の結果、BHK、AGS、VERO、NIH3T3細胞株では他の細胞株と比較して高いLGR5発現レベルが明らかであった。[27]
参考文献
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さらに読む
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