グレムリン（タンパク質）

グレムリンは、TGF ベータシグナル伝達経路の阻害剤です。主に骨形成を阻害し、骨形成増加の障害やいくつかの癌に関係しています。

グレムリン1は、以前はDrmとして知られていましたが、 DANファミリーの高度に保存された20.7kDa、184アミノ酸の糖タンパク質であり、システインノット分泌タンパク質です。 ^{[1] [2]}グレムリン1は、v-mos形質転換ラット胎児線維芽細胞における転写ダウンレギュレーション遺伝子として、差別的スクリーニングで初めて同定されました。^[3]

Gremlin1 (Grem1) は、TGF β シグナル伝達経路における骨形成タンパク質(BMP)との拮抗的な相互作用で知られています。Grem1 は主に肢芽のBMP2とBMP4 を阻害し、正常な肢芽の発達と指の形成に不可欠な自己調節フィードバックシグナル伝達システムの一部として機能します。 ^{[4] [5] [6]} Grem1 による肢芽の BMP の阻害により、肢芽の発達の進行を制御するシグナル伝達システムの一部である線維芽細胞増殖因子(FGF) 4 と 8、およびソニックヘッジホッグ(SHH) リガンドの転写の上方制御が可能になります。^{[7] [8]マウス胚における BMP4 の Grem1 による調節は、腎臓と肺の分岐}形態形成にも不可欠です。^{[9] [10]}

GREM1 は肢芽形成時に BMP 拮抗薬として機能する一方で、血管新生促進分子としても機能します。前述のように、GREM1 は血管内皮増殖因子(VEGF) に似たシステインノットスーパーファミリーのメンバーです。どちらの分子も VEGF 受容体に結合して、発生中に血管の分化と増殖を活性化することができます。^[11] GREM1 がない場合、骨形成タンパク質を制御する阻害シグナルがないため、骨の成長が制御されない可能性があります。Gremlin1 は上皮間葉転換(EMT) でも役割を果たしています。これは神経管の発達やその他の胎児構造にとって重要なプロセスですが、GREM1 が過剰発現すると TGF ベータ経路が活性化されるため、腫瘍の転移にも必要なプロセスです。このため、GREM1 は癌治療のターゲットとして提案されていますが、大きなステップを踏む前にさらに研究が必要です。^[12]

がん組織および非がん組織のマイクロアレイのデータから、 Grem1およびその他のBMP 拮抗薬が、一部のがんにおけるがん間質の生存と増殖に重要であることが示唆されています。 ^[13] Grem1の発現は多くのがんで確認されており、子宮頸がん、肺がん、卵巣がん、腎臓がん、乳房がん、結腸がん、膵臓がん、肉腫 がんにおいて重要な役割を果たしていると考えられています。より具体的には、Grem1結合部位（残基1〜67の間）は結合タンパク質 YWHAH（Grem1の結合部位は残基61〜80の間）と相互作用し、ヒトのがんに対する潜在的な治療および診断ターゲットと見なされています。^[3]

Grem1はヒト肺組織の内皮における血管新生においてBMP依存的な役割を果たしており、これはGrem1が癌の発生に役割を果たしていることを示唆している。^[2]

出生後のマウスでGrem1を欠失させると骨形成が増加し、海綿骨の容積が増加したが、過剰発現は骨形成の阻害と骨減少症を引き起こす。^{[1] [14]} Grem1の1つのコピーを条件付きで欠失させても異常な表現型は生じず、両方のコピーを欠失させても生後1ヶ月の雄マウスでは表現型にわずかな違いしか生じないが、生後3ヶ月以降はこの違いは観察されなくなる。^[14]

Grem1 は骨の発達に重要な役割を果たしているが、成人期後半にはあまり知られていない機能も果たしている。Grem1 の過剰発現は骨芽細胞の 分化を減少させ、骨形成を阻害し、骨リモデリング能力を低下させる。^[1]さらに、マウスの肢芽における Grem1 の過剰発現は BMP シグナル伝達を阻害し、指の喪失や多指症につながる可能性がある。^[15]間質細胞および骨芽細胞における Grem1 の過剰発現は、BMP の阻害に加えて、Wnt/ β-カテニンシグナル伝達活性の活性化を阻害する。Grem1 とWnt シグナル伝達経路の相互作用は完全には解明されていない。^[14]

シス調節モジュール（CRM）は、Grem1が転写される時期と場所を制御します。CRMはマウスの四肢芽におけるGrem1転写のサイレンサーとアクティベーターの両方の役割を果たすことが報告されています。^[16] Grem1転写を制御するCRMは他にもあります。^[17]

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における GREM1+タンパク質、+ヒト
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における GREM2+タンパク質、+ヒト