GSK2831781

GSK2831781は、グラクソ・スミスクライン（GSK）が自己免疫疾患向けに開発中のモノクローナル抗体です。この抗体は、主に炎症組織で発現するT細胞活性化マーカーLAG-3を標的としています。GSKの2015年3月の製品開発パイプライン文書では、この抗体は「免疫炎症」候補として記載されています。^{[1] GSK2831781は、2015年初頭に}乾癬の第I相臨床試験に入りました。

GSK2831781は、2008年にフランスのバイオテクノロジー企業Immutepによって開発されたLAG-3に対するキメラモノクローナル抗体に由来する。この企業はLAG-3を標的とする医薬品を中心に設立され、LAG-3の第一人者と一般にみなされている免疫学者フレデリック・トリーベルと提携していた。Immutep抗体の発見にあたり、トリーベルはナント大学の2人の研究者と協力した。ナント大学には、移植免疫学に焦点を当てたINSERMユニットITUN（Institut de Transplantation Urologie Nephrologie）があった。トリーベルらは当初マウス抗体にA9H12というコード名を付けたが、抗体依存性細胞傷害（ADCC）と補体依存性細胞傷害（CDC）の特性を持たせるためにヒトIgG1 Fc領域とキメラ化した後、IMP731となった。 ^[2]

GSKは2010年12月に、自己免疫疾患に対する抗LAG-3抗体の開発権をImmutep社から総額6,400万ポンドの契約パッケージでライセンス供与した。^[3]その後、GSKは2013年か2014年頃に、IMP731をベースにした独自の抗LAG-3抗体であるGSK2831781を開発した。GSKの抗体はヒト化され、より高いADCC効果を得るためにアフコシル化された。 ^[4]

2014年にイミュテップを買収したバイオテクノロジー企業プリマ・バイオメッドは、2015年1月にGSK2831781の第I相試験の開始に関連して「1桁」百万ドルのマイルストーンを発表しました。^[5]

GSK2831781 は、病変臓器部位に蓄積することが知られている LAG-3+ 活性化 T 細胞を標的とし、ADCC および CDC を介して破壊し、体内から除去することで自己免疫疾患を治療します。GSK2831781 は、炎症などの疾患の症状 (抗 TNF モノクローナル抗体やコルチコステロイドなどの現在の治療で対処) だけでなく、少数の活性化自己攻撃性 T 細胞を除去することで疾患の原因に対処するため、自己免疫疾患の分野における次世代の治療の一部になると考えられています。

2007年12月、トリーベルとナントの同僚は、Transplantation誌 に発表した論文で、抗LAG-3抗体を枯渇させることで、心臓移植を受けたラットにおけるアロ反応性エフェクターT細胞の形成を阻止できることを示した。^[6]

2011年2月、ナントグループとトリーベルは、今度は臨床および実験免疫学（2011年5月印刷版）のオンライン版で、IMP731の単回注射が霊長類のツベルクリン誘発DTHモデルにおけるTh1誘導性皮膚炎を数か月間予防できるという証拠を発表しました。^[7]この証拠は、GSKに、乾癬がGSK2831781の最初の概念実証適応症となる可能性があることを示唆しました。

GSK2831781の最初の臨床試験は、乾癬患者と健康な個人の両方を対象とした第I相試験です。^[8] この試験では約63人の被験者を募集する予定で、その半数は健康で、残りの半数は尋常性乾癬です。健康な被験者には、DTHとそれに続く抗体治療への反応を追跡するためにBCGが投与されます。この研究は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増用量で行われます。安全性と忍容性を評価するだけでなく、この研究では作用機序と臨床エンドポイントを調査します。2018年2月までに完了する予定です。^[8] GSKと協力している契約研究機関は PAREXELで、ロンドンのノースウィックパーク病院の施設で研究を実施します。この試験は2015年初頭に募集を開始しました。