成長ホルモン療法

成長ホルモン欠乏症は、成長ホルモンを補充することで治療されます。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

ロナペグソマトロピンは2021年8月に米国で医療用途として承認されました。^{[ 4 ] [ 5 ]}

内分泌学会は、成長ホルモン欠乏症（GHd）と診断された成人患者には個別化されたGH治療レジメンを投与することを推奨しています。^{[ 6 ]} 診断に関して、同学会のガイドラインでは、「視床下部/下垂体の構造的疾患、これらの領域の手術または放射線照射、頭部外傷、またはその他の下垂体ホルモン欠乏症の証拠がある成人患者は、後天性GHdの評価を検討すべきである」とし、「成人の特発性GHdは非常にまれであり、この診断を下すには厳格な基準が必要である。示唆的な臨床状況がない場合、単一のGH刺激試験に対する反応には有意な偽陽性エラー率があるため、この診断を下す前に2つの検査を使用することを推奨する」と述べています。^{[ 6 ]}

GH補充療法は、GH欠乏症の成人に多くの測定可能な利点をもたらすことができます。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 6 ]} これらには、骨密度の改善^{[ 7 ]}、筋肉量の増加、脂肪組織の減少、毛髪と爪の成長の促進、免疫系の強化、循環器系の改善、血中脂質レベルの改善が含まれますが、長期的な死亡率の改善はまだ実証されていません。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

2010年に発表された査読済みの論文によると、「成長ホルモン（GH）補充療法は、成長、体組成、心血管リスク因子、生活の質に間違いなく有益である。GHが学習や記憶に及ぼす影響についてはあまり知られていない。」^{[ 12 ]}

2004年現在、GHは米国食品医薬品局（FDA）により、以下のような他の疾患の治療薬として承認されている。

• 成人では、エイズによって引き起こされる消耗（または悪液質）。^{[ 13 ]}
• ターナー症候群は、成長ホルモン欠乏症ではない低身長の反応を典型的に表しています。GH欠乏症で使用される用量よりも20%高い用量では、成長が加速します。数年間の治療で、この用量での成人身長の平均増加は約5～8cmです。増加は用量依存的であるようです。^{[ 14 ]ターナー症候群の幼児[ 15 ]}だけでなく、年長の女児にも成功裏に使用されています。 ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 16 ]}
• 低身長ホメオボックス遺伝子欠損症^{[ 1 ]}
• 慢性腎不全は、成長障害を含む多くの問題を引き起こします。移植前と移植後の両方で数年間GH治療を行うことで、成長のさらなる減速を防ぎ、身長の不足を縮小できる可能性がありますが、治療を受けても成人の身長の純減は約10cmになる可能性があります^{[ 1 ] [ 2 ]。}
• プラダー・ウィリー症候群は、一般的に遺伝性ではない遺伝性疾患であり、身長以外にも成長ホルモン（GH）が処方されるケースです。GHは、経験豊富な内分泌専門医がPWSの子供を治療する際に使用する治療選択肢の1つです。^{[ 17 ]} GHは、PWSの子供の身長、体重、体格、筋力、敏捷性を向上させることができます。報告によると、成長率の増加（特に治療の最初の1年間）と、体組成の改善（筋肉量の増加、脂肪量の減少）、体重管理の改善、エネルギーと身体活動の増加、筋力、敏捷性、持久力の向上、呼吸機能の改善など、さまざまなその他の肯定的な効果が示されています。プラダー・ウィリー症候群協会（米国）は、PWSの子供にGH治療を開始する前に睡眠検査を実施することを推奨しています。現時点では、成長ホルモンとPWSに見られる呼吸器系の問題（GH治療を受けている人と受けていない人の両方）との間に直接的な因果関係があるという証拠はありません。 GH治療開始後1年後に追跡睡眠検査を行う必要がある場合もあります。GH（特にファイザー社のジェノトロピン）は、PWSの小児に対するFDAの適応症を取得している唯一の治療法です。FDAの適応症は小児にのみ適用されます。^{[ 3 ]}
• 子宮内発育遅延により低身長となる子供は、さまざまな理由で出生時の在胎週数に比べて小さい。早期の追いつき成長が起こらず、2歳または3歳までに身長が第3パーセンタイルを下回る場合、成人時の身長も同様に低くなる可能性が高い。高用量GH治療は成長を促進することが示されているが、長期的な利点とリスクに関するデータは限られている。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 18 ]}
• 特発性低身長（ISS）は、小児内分泌医の間で定義、診断基準、または制限について意見が一致していないため、GHの最も議論の多い適応症の1つです。^{[ 19 ]}この用語は、成人身長が3パーセンタイル未満になる原因不明の重度の低身長の子供に適用されています。1990年代後半、製薬会社イーライリリー社は、平均から少なくとも2.25標準偏差下回る（人口の下位1.2%）極端なISSの子供を対象に、自社ブランドのrHGH（ヒュマトロープ）の臨床試験を後援しました。これらの男の子と女の子は、それぞれ160cm未満 と150cm未満の身長に向かっているように見えました。彼らは約4年間治療を受け、成人身長が4～8cm伸びました。平均IGF1 が低かったため、これらの子供全員が本当に「低身長正常」の子供だったかどうかについて議論が生じています。この極端な低身長の治療にHGHが承認されたことで、それ以外は正常な子供の身長を少しでも伸ばすためにHGHの使用を求める親の数が増加した。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 20 ]}

抽出成長ホルモンは1950年代後半から1980年代後半まで使用されていたが、その後、遺伝子組み換え成長ホルモンに取って代わられた。

1950年代後半、モーリス・ラベンはヒト下垂体から十分な量の成長ホルモンを精製し、成長ホルモン欠乏症の男児の治療に成功した。数人の内分泌専門医は、重度の成長ホルモン欠乏症の子供を持つ親が、地元の病理医と連携して剖検で摘出されたヒト下垂体を収集する手配をするのを手伝い始めた。親はその後、生化学者と契約して、子供の治療に必要な量の成長ホルモンを精製してもらうことになった。しかし、このような複雑な事業をこなせる家族はほとんどいなかった。

1960年、米国国立衛生研究所（NIH）の支部として国立下垂体機関（National Pituitary Agency）が設立されました。この機関の目的は、剖検時にヒト下垂体の収集を監督し、GHの大規模な抽出と精製を手配し、研究プロトコルに基づいてGH欠乏症の小児を治療するために、限られた数の小児内分泌専門医にGHを配布することでした。カナダ、英国、オーストラリア、ニュージーランド、フランス、イスラエルなどの国々も、下垂体の収集、GHの精製、重度のGH欠乏症の小児の治療のためのGHの配布を行う同様の政府機関を設立しています。

この「死体由来成長ホルモン」の供給は限られており、最も重度の欠乏症の子供だけが治療を受けた。1963年から1985年にかけて、米国では約7,700人、世界中では27,000人の子供が、重度の成長ホルモン欠乏症の治療のために、ヒト下垂体から抽出した成長ホルモンを投与された。比較的新しい専門分野である小児内分泌学の訓練を受けた医師が、この治療の大部分を提供したが、1960年代後半には、世界中の数十の大規模な大学病院に、わずか100人ほどの小児内分泌学の医師しかいなかった。

1977年、NPA GHの抽出および精製手順が改良された。

1970年代後半、米国では剖検率が低下し、GH欠乏症の診断と治療が可能な小児内分泌医の数が増加したため、死体由来GHの入手困難が深刻化した。GHは「配給制」となり、多くの場合、子供の身長が5フィート0インチ（1.52メートル）といった恣意的な最低身長に達すると治療が中止された。重度のGH欠乏症以外の理由で低身長の子供には、治療しても効果がないという嘘が伝えられた。研究プログラムを支援できる部門を持つ大学病院に残った小児内分泌医だけが、NPA成長ホルモンを入手できた。   

1970年代後半、スウェーデンの製薬会社カビは、ヨーロッパの複数の病院と契約を結び、初の市販成長ホルモン製剤であるクレスコルモン用の脳下垂体を買い取った。成長ホルモンの新たな供給源は歓迎されたものの、クレスコルモンはアメリカの小児内分泌専門医からは複雑な反応を受けた。第一の懸念は、カビがアメリカ国内で脳下垂体の買い取りを開始すれば、輸血のような臓器提供制度に依存していた全米小児成長ホルモン協会（NPA）の基盤が急速に弱体化するというものだった。第二の問題点は、カビ・ファーマシアが「今こそ、あなたが必要性を判断する時」というスローガンを掲げ、プライマリケア医を対象としたマーケティングキャンペーンを展開したことである。これは、成長ホルモン治療に専門医の診察はもはや必要なく、低身長の子供であれば誰でも治療の対象となる可能性があるという印象を与えた。アメリカにおけるクレスコルモンをめぐる論争は既に忘れ去られているが、カビの脳下垂体買い取りプログラムは、2000年という比較的最近までヨーロッパでスキャンダルを引き起こし続けていた。

1981年、アメリカの新会社ジェネンテックは、カビとの協力により、ヒト遺伝子を細菌に挿入して無制限にタンパク質を生産できるようにする新技術（組換えDNA ）を用いて、組換えヒト成長ホルモン（rHGH）を開発し、臨床試験を開始した。これは新技術であったため、その後4年間にわたる長期にわたる安全性試験が続けられ、承認は延期された。^{[ 28 ]}

1985年、1960年代にNPA成長ホルモンを投与された米国の若年成人4人がCJD（クロイツフェルト・ヤコブ病）を発症した。この関連性は数か月以内に認識され、ヒト下垂体由来成長ホルモンの使用は急速に中止された。1985年から2003年の間に、1977年以前にNPA成長ホルモンを投与された成人（7700人中）で合計26例のCJDが発生し、世界各地でも同程度の症例数が発生した。2003年までに、1977年に改良された方法で精製された成長ホルモンのみを投与された人では、症例は発生しなかった。

ヒト死体由来成長ホルモンの使用中止により、ジェネンテック社の組換えヒト成長ホルモンが米国食品医薬品局（FDA）の承認を迅速に得ることができ、1985年にプロトロピンとして米国で発売された。それまで入手困難だったこのホルモンが突然大量に入手可能になったものの、治療費（年間1万～3万ドル）は当時としては最高額だった。ジェネンテック社は、長期にわたる研究開発投資、希少疾病用医薬品としての指定、安全性と有効性を追跡するための先駆的な市販後監視登録制度（National Cooperative Growth Study）を理由に、この価格を正当化した。

数年以内にGH治療はより一般的になり、競合他社が市場に参入した。イーライリリーは競合する天然配列成長ホルモン（ヒュマトロピン）を発売した。ファーマシア（旧カビ、現ファイザー）はジェノトロピンを発売した。ノボノルディスクはノルディトロピンを発売した。セローノ（現EMDセローノ）はサイゼンとセロスティムを発売した。フェリングはゾマクトンを発売した。ジェネンテックは最終的に別のHGH製品であるニュートロピンを発売し、2004年にプロトロピンの製造を中止した。価格競争が始まった。主にジェネリック医薬品会社であるテバはテブトロピンを発売した。中国企業も市場に参入し、価格競争をさらに激化させた。ネオジェニカバイオサイエンス社はハイパートロピンを、ジーンサイエンス社はジントロピンを、安徽安科生物技術はアンソモンを、上海聯合科飛生物技術は科飛HGHを^{[ 29 ]}、ハイジーンバイオファームはハイゲトロピンを発売した。これらはすべて遺伝子組み換え型ヒト成長ホルモン製剤であり、様々なマーケティング戦略で競合してきました。先進国では、重度の成長ホルモン欠乏症のほとんどの子供が小児内分泌専門医の診察を受け、診断と治療を受けられるようになっています。

小児内分泌学は1950年代に専門分野として認知されるようになったが、米国で専門医資格が認められたのは1970年代後半になってからだった。それから10年後も、主に希少疾患を扱う、手技を伴わない認知的な専門分野であったため、医学専門分野の中でも規模が小さく、給与も低く、あまり知られていない分野の一つだった。小児内分泌医は、成長ホルモン代謝と子供の成長の奥深いメカニズムに興味を持つ唯一の医師だったが、それまで学術的な議論だった彼らの主張は、大きな経済的影響を伴う新たな実践的な意義を持つようになった。

主要な科学的議論は、GH（成長ホルモン）が不足していた時代にまで遡る。

• 重度成長ホルモン欠乏症の性質と診断については誰もが同意しているが、その境界やバリエーションはどのようなものだろうか？
• 顕著な体質性成長遅延と部分的な成長ホルモン欠乏症をどのように区別すべきか？
• 「正常な低身長」は、低身長の子供が生まれつき成長ホルモンの分泌量が少ないことに起因するものなのだろうか？
• 刺激試験に反応して成長ホルモンを分泌する子どもでも、「日常生活」では正常な成長に必要な量の成長ホルモンを分泌できないことがあるでしょうか？
• 成長ホルモン欠乏症の診断に刺激試験を用いる場合、正常値の定義にはどの成長ホルモンカットオフ値を用いるべきでしょうか？

倫理的な問題こそが新たな課題だった。これらの問題に丸々時間を割いて議論される会議がいくつも開かれ、小児内分泌学は独自の生命倫理問題を抱える専門分野へと発展していった。

価格にもかかわらず、1990年代は成長ホルモンが他にどのような効果をもたらすかを探る実験の時代となった。この10年間の医学文献には、考えられるほぼすべてのタイプの成長障害や低身長に対するGH使用の小規模な臨床試験の報告が数百件掲載されている。ほとんどの場合、成長反応は控えめだった。十分な市場規模が見込まれる疾患については、成長ホルモンを製造している製薬会社が、特定の適応症に対する販売承認を得るために、より厳密な臨床試験を後援した。ターナー症候群と慢性腎不全は、 GH治療に関してFDAの承認を受けた最初の「GH欠乏以外の原因による低身長」であり、プラダー・ウィリー症候群と子宮内発育遅延がそれに続いた。ヨーロッパでも同様の用途拡大が見られた。

明らかな潜在的市場の一つは、成人GH欠乏症であった。1990年代半ばまでに、いくつかのGH製薬会社が、重度のGH欠乏症の成人の生活の質に関する研究を後援または公表していた。そのほとんどは、小児期に重度の欠乏症でGH治療を受けた人々であった。彼らの多くは、身長が正常範囲の下限に達した時点で注射を中止していた。しかし、30代、40代の成人となった彼らは、かつて成長ホルモン欠乏症の子供であったが、今や成長ホルモン欠乏症の成人となり、身体的、精神的、社会的なエネルギーの低下、過剰な脂肪と筋肉量の減少、性欲の低下、骨密度の低下、高コレステロール値、心血管疾患の発症率の上昇など、一般的な成人の問題を数多く抱えていた。臨床試験により、数か月のGH投与でこれらのパラメーターのほぼすべてを改善できることがすぐに確認された。しかし、マーケティング活動にもかかわらず、GH欠乏症の成人のほとんどは未治療のままである。

GH欠乏症の成人におけるGHの使用はなかなか受け入れられなかったが、GH治療が加齢に伴う同様の影響を遅らせたり逆転させたりできるかどうかを調べる同様の研究は、世間の大きな関心を集めた。最も広く報道された試験は、1990年にダニエル・ラドマンによって報告された。^{[ 30 ]}加齢に対する他のタイプのホルモン補充療法（テストステロン、エストロゲン、DHEA）と同様に、その効果の確認とリスクの正確な理解は、ゆっくりとしか進展していない。

1997年、アメリカ抗加齢医学アカデミーのロナルド・クラッツは『HGHで若返る：老化の影響を逆転させる驚くべき医学的に証明された計画』^{[ 31 ]}を出版し、GHを老化への解決策として無批判に宣伝した^{[ 32 ] 。[ 33 ]}今回は、インターネットがこの提案を増幅させ、100件もの詐欺や不正行為を生み出した。しかし、「HGH」という用語を採用したことで、誇大広告と証拠を簡単に区別できるようになった。2003年、米国FDAがイーライリリー社に特発性低身長症この適応症はいくつかの理由で物議を醸したが、主な理由は、正常な検査結果で極度の低身長を正常身長範囲の極端な端ではなく疾患として定義するのが難しいことだった^{[ 34 ]}

米国で入手可能な遺伝子組み換え成長ホルモン製剤（およびその製造元）には、ニュートロピン（ジェネンテック）、ヒュマトロピン（イーライリリー・アンド・カンパニー）、ジェノトロピン（ファイザー）、ノルディトロピン（ノボノルディスク）、テブトロピン（テバ）、サイゼン（メルクセローノ）などがある。これらの製品は、組成、有効性、価格においてほぼ同一であり、主に製剤と投与方法が異なる。

ソマパシタンベコ（ソグロヤ）は、米国で承認された最初の週1回皮下投与のヒト成長ホルモン（hGH）療法です。^{[ 35 ]} 2020年8月に米国で医療用途として承認されました。^{[ 35 ] [ 36 ]}