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| ヒアルロニダーゼ | |||||||||
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| EC番号 | 3.2.1.35 | ||||||||
| CAS番号 | 37326-33-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| ヒアルロニダーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ヒアルロニダーゼ_1 | ||||||||
| パム | PF07212 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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| ヒアルロニダーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ヒアルロニダーゼ_2 | ||||||||
| パム | PF07555 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸の分解を触媒する酵素ファミリーです。カール・マイヤーは1971年に、酵素反応生成物に基づいてこれらの酵素を3つの異なるグループに分類しました。[1]ヒアルロニダーゼの3つの主なタイプは、真核生物エンドグリコシダーゼ加水分解酵素の2つのクラスと、原核生物リアーゼタイプのグリコシダーゼです。[2]
ヒトには、5つの機能的なヒアルロニダーゼ、すなわちHYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4、HYAL5（SPAM1またはPH-20としても知られる）と、擬似遺伝子HYAL6（HYALP1としても知られる）がある。 [3] [4] HYAL1-3の遺伝子は3番染色体に密集しており、HYAL4-6は7番染色体に密集している。[3] HYAL1とHYAL2は、ほとんどの組織で主要なヒアルロニダーゼである。GPIアンカー型HYAL2は、主にCD44受容体に結合している高分子量のヒアルロン酸を切断する役割を担っている。 結果として生じる様々なサイズのヒアルロン酸断片は、エンドリソソームに取り込まれた後、HYAL1によってさらに加水分解される。これによりヒアルロン酸オリゴ糖が生成されます。[5]
ヒアルロニダーゼはヒアルロノグルコシダーゼ（EC 3.2.1.35）であり、N-アセチルグルコサミンとグルクロン酸の間の（1→4）結合を切断します。ヒアルロニダーゼという用語は、（1→3）結合を切断するヒアルロノグルクロニダーゼ（EC 3.2.1.36）を指す場合もあります。さらに、細菌のヒアルロン酸リアーゼ（EC 4.2.2.1）もヒアルロニダーゼと呼ばれることがありますが、これは一般的ではありません。[6]
薬物としての使用
| 臨床データ | |
|---|---|
| 発音 | / h aɪ ( ə ) l j u ˌ r ɑː n ɪ ˈ d eɪ s / [7] |
| 商号 | Hylenex、HyQvia、Vitrase、その他 |
| その他の名前 | ヒアルロニダーゼ-fihj、ヒアルロニダーゼ-oysk、ヒアルロニダーゼ-zzxf |
| AHFS / Drugs.com | Micromedex 詳細な消費者情報 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 皮下 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 2455 H 3775 N 617 O 704 S 21 |
| モル質量 | 53 871 .08 グラムモル−1 |
  （これは何ですか？）（確認） | |
医療用途
ヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックスの成分であるヒアルロン酸の加水分解を触媒することで、ヒアルロン酸の粘度を下げ、組織透過性を高めます。そのため、医療では他の薬剤と組み合わせて、それらの分散と送達を高速化するために使用されています。一般的な用途は、局所麻酔薬と組み合わせて眼科手術です。また、皮下注射によって投与された非経口液の吸収率を高め、皮下尿路造影の補助として放射線不透過性物質の再吸収を改善します。ヒアルロニダーゼは、高浸透圧溶液の血管外漏出にも使用されます。[医学的出典が必要]さらに、ヒアルロニダーゼは、ビンカアルカロイドの過剰摂取または血管外漏出の推奨される解毒剤です。 [12]ヒアルロニダーゼはヒアルロン酸タイプの皮膚充填剤を溶解するために注入することができ、唇充填剤を溶解したい人や関連する合併症に対処したい人にとって最良の治療選択肢です。[13]
精製ヒアルロニダーゼおよび組み換えヒアルロニダーゼ
米国では4種類の精製ヒアルロニダーゼが使用が承認されており、そのうち3つは動物由来で、1つは組み換え型である。これらは皮下液投与時の補助剤として、水分補給、他の注射薬の分散と吸収の向上、または皮下尿路造影検査における放射線不透過性物質の吸収改善を目的としている。[14] [15] [16]
3つの天然由来ヒアルロニダーゼは、精巣標本から得られたヒトHYAL5（PH20）の相同遺伝子です。これらは、Vitrase（ヒツジ、2004年5月にFDA承認）[17] 、 Amphadase（ウシ、2004年10月）[18]、Hydase（ウシ、2005年10月）[19]というブランド名で販売されています。
ヒト組換えヒアルロニダーゼ（Hylenex Recombinant）は、2005年12月に米国で使用が承認されました[20] [21 ] 。これは、酵素をコードするDNAプラスミドを含む遺伝子組み換えチャイニーズハムスター卵巣細胞によって培養されたヒトHYAL5（PH20）の可溶性断片に対応しています。 [22]
併用療法
ヒト組換えヒアルロニダーゼキット HyQvia は、2013 年 5 月に欧州連合で、2014 年 9 月に米国での使用が承認されました。 [24] [ 25]これは、免疫グロブリン注入液 10% (ヒト) 1 バイアルと組換えヒトヒアルロニダーゼ 1 バイアルを含むデュアルバイアルユニットです。[26]これは、組換えヒトヒアルロニダーゼを含む免疫グロブリンであり、米国では成人の原発性免疫不全症の治療に適応があります。これには、分類不能型免疫不全症、X 連鎖無ガンマグロブリン血症、先天性無ガンマグロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、重症複合免疫不全症が含まれますが、これらに限定されません。[26]欧州連合では、成人、小児、青年 (0～18 歳) の次の患者に対する補充療法として適応があります。
- 抗体産生障害を伴う原発性免疫不全症候群。[23]
- 予防的抗生物質療法が無効または禁忌となっている慢性リンパ性白血病患者における低ガンマグロブリン血症および再発性細菌感染症。[23]
- 多発性骨髄腫（MM）患者における低ガンマグロブリン血症と再発性細菌感染症。[23]
- 同種造血幹細胞移植前後の患者における低ガンマグロブリン血症[23]
皮下免疫グロブリン（SCIG）の一種で、Hylenex を使用することで、通常の皮下投与よりもはるかに大量の SCIG を投与できるようになり、他の SCIG よりも長期間、毎月投与できる SCIG の一形態が提供される。HyQvia は、従来の皮下免疫グロブリン注射よりも全身性副作用の発生率が高かったが、IVIG患者に典型的に見られるものよりは低かった。[27]また、鎮痛のための癒着の硬膜外溶解にも使用される。 [医学的引用が必要]
ヒアルロニダーゼは、米国ではリツキシマブ/ヒアルロニダーゼ（リツキサン ハイセラ）、トラスツズマブ/ヒアルロニダーゼ-oysk（ハーセプチン ハイレクタ）、ダラツムマブ/ヒアルロニダーゼ-fihj （ダルザレックス ファスプロ）、およびペルツズマブ/トラスツズマブ/ヒアルロニダーゼ-zzxf （フェスゴ）などの固定用量配合薬製品で入手可能です。[28] [29] [30] [31] [32] [33] [34]
2021年7月、米国食品医薬品局（FDA）は、レナリドミドとプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも1種類の治療を受けた多発性骨髄腫の成人患者を対象に、ダラツムマブとヒアルロニダーゼ-fihjをポマリドミドとデキサメタゾンと併用することを承認した。[35]
エフガルチギモドアルファ/ヒアルロニダーゼ（Vyvgart Hytrulo）は、2023年6月に米国で全身性重症筋無力症の治療薬として承認されました。[36] [37]
オクレリズマブ/ヒアルロニダーゼ-OCSQ（オクレラス・ズノボ）は、2024年9月に米国で医療用として承認されました。[38] [39]
アテゾリズマブ/ヒアルロニダーゼ-tqjs（テセントリクハイブレザ）は、2024年9月に米国で医療用として承認されました。[40] [41] [42]
がんにおける役割
癌におけるヒアルロニダーゼの役割は、矛盾した観察結果のために歴史的に議論の的となってきた。[43]すなわち、ヒアルロニダーゼ（HYAL1/2）のレベルは、一部の癌（大腸癌、[44]、膀胱癌、前立腺癌、乳房癌、脳癌）で上昇しているのに対し、HYAL1の発現が低いと、膵腺癌患者の生存率が低下するという相関関係にある。[45]この明らかな矛盾の理由は、ヒアルロン酸の蓄積（ヒアルロン酸合成酵素レベルの増加とHYALレベルの低下による）と、高HYALレベルによるヒアルロン酸のヒアルロン酸オリゴ糖への分解の両方が、腫瘍の悪性度の増加につながるからである。[5]
ヒアルロン酸およびヒアルロニダーゼの組織発現の上昇は、膀胱癌に対するヒアルロン酸-ヒアルロニダーゼ尿検査の有効性を立証する。[46]限られたデータはリソソームヒアルロニダーゼが転移に関与していることを裏付けているが、他のデータは腫瘍抑制に関与していることを裏付けている。他の研究では、酵素活性とは無関係な寄与または影響はないと示唆されている。ほとんどの仮説の検証には非特異的阻害剤（アピゲニン、硫酸化グリコサミノグリカン）または粗酵素抽出物が使用されており、データの解釈が困難になっている。腫瘍周囲の細胞外マトリックスの分解を助けることで、ヒアルロニダーゼは癌細胞が原発性腫瘍塊から脱出するのを助けるという仮説が立てられている。しかし、研究は、腫瘍からヒアルロン酸を除去すると腫瘍の浸潤を防ぐことを示している。[要出典]ヒアルロニダーゼは血管新生のプロセスにおいても役割を果たしていると考えられているが、ほとんどのヒアルロニダーゼ製剤には多量の血管新生成長因子が混入している。[47]
病因における役割
黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌[48]、ウェルシュ菌[49]などの細菌は、ヒアルロン酸を炭素源として利用する手段としてヒアルロニダーゼを産生する。連鎖球菌やブドウ球菌の病原菌は、動物細胞を結合させている多糖類を破壊する毒性因子としてヒアルロニダーゼを使用し、病原菌が宿主生物の組織に広がりやすくしていると推測されることが多いが、この仮説を裏付ける有効な実験データは存在しない。[要出典]
ヒアルロニダーゼは、特定のトカゲやヘビ、ミツバチの毒液に含まれており、「拡散因子」と呼ばれ、細菌のヒアルロニダーゼに似た機能を持っています。[50]
免疫反応における役割
白血球はヒアルロニダーゼを産生し、結合組織を通過して感染部位に到達しやすくなります。[51]
敗血症および敗血症性ショックにおける役割
敗血症および敗血症性ショックでは血漿ヒアルロン酸が増加し、疾患の重症度と相関しているが、死亡率への影響については矛盾した結果が示されている。[52] [53]ヒアルロニダーゼを循環に注入するとグリコカリックスが失われるため[54]、潜在的な内因性シェダーゼであると考えられる。[55]しかし、血漿ヒアルロニダーゼ活性は実験的および臨床的な敗血症性ショックで低下している。[56]同時に、血漿中の内因性ヒアルロニダーゼ阻害が増加し、血漿ヒアルロニダーゼ活性の低下をある程度説明できる可能性がある。[要出典]
受精における役割
哺乳類の受精では、精子が卵母細胞に到達した後、精子の先体からヒアルロニダーゼが放出され、放線冠のヒアルロン酸を分解して受精を可能にする。遺伝子標的研究では、PH20などのヒアルロニダーゼは受精に必須ではないことが示されている[57]が、外因性のヒアルロニダーゼは卵丘マトリックスを破壊する可能性がある。
哺乳類の卵子の大部分は、高濃度のヒアルロン酸を含む細胞外マトリックスに絡み合った顆粒膜細胞の層で覆われています。受精能を獲得した精子が卵子に到達すると、精子の表面にあるヒアルロニダーゼ酵素の助けを借りてこの層を貫通することができます。これが起こると、精子は透明帯と結合できるようになります。[58]
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズのヒアルロニダーゼ関連メディア- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のヒアルロニダーゼ
