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| エイリアス | ERBB2、CD340、HER-2、HER-2/neu、HER2、MLN 19、NEU、NGL、TKR1、erb-b2 受容体チロシンキナーゼ 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 164870; MGI : 95410;ホモロジーン: 3273;ジーンカード：ERBB2; OMA :ERBB2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 2.7.10.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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受容体チロシンタンパク質キナーゼ erbB-2は、通常、細胞膜に存在し、ERBB2遺伝子によってコードされるタンパク質です。ERBB は、もともと鳥類ゲノムから分離された遺伝子である赤芽球性癌遺伝子 B の略です。ヒトタンパク質は、 HER2 (ヒト上皮成長因子受容体 2) またはCD340 (分化クラスター340)とも呼ばれます。[5] [6] [7]
HER2はヒト上皮成長因子受容体（HER/EGFR/ERBB）ファミリーのメンバーです。しかし、ERBBファミリーの他のメンバーとは異なり、HER2はリガンドに直接結合しません。HER2の活性化は、別のERBBメンバーとのヘテロ二量体化、またはがんなどでHER2濃度が高い場合のホモ二量体化によって起こります。[8]この がん遺伝子の増幅または過剰発現は、特定の悪性乳がんの発生と進行に重要な役割を果たすことが示されています。近年、このタンパク質は乳がん患者の約30％にとって重要なバイオマーカーおよび治療ターゲットとなっています。[9]
名前
HER2は、ヒト上皮成長因子受容体（HER1）と構造が似ていることからその名が付けられました。Neuは、神経腫瘍の一種であるげっ歯類の神経膠芽腫細胞株に由来するため、その名が付けられました。ErbB -2は、後にEGFRをコードすることが判明した癌遺伝子であるErbB（鳥類赤芽球症癌遺伝子B）との類似性から名付けられました。遺伝子の分子クローニングにより、HER2、Neu、およびErbB-2はすべて同じ相同遺伝子によってコードされていることがわかりました。[10]
遺伝子
ERBB2は既知の癌原遺伝子であり[11]、ヒト17番染色体の長腕（17q12）に位置している。[12]
関数
ErbBファミリーは、 4 つの個別の細胞膜結合受容体チロシンキナーゼから構成されています。その 1 つが erbB-2 で、他のメンバーはerbB-1、erbB-3 (ニューレグリン結合、キナーゼドメインを欠く)、およびerbB-4です。4 つすべてに、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および多数のシグナル伝達分子と相互作用し、リガンド依存性およびリガンド非依存性の両方の活性を示す細胞内ドメインが含まれています。注目すべきことに、HER2 のリガンドはまだ特定されていません。[13] [14] HER2 は他の 3 つの受容体のいずれともヘテロ二量体化することができ、他の ErbB 受容体の好ましい二量体化パートナーであると考えられています。[15]
二量体化により、受容体の細胞質ドメイン内のチロシン残基の 自己リン酸化が起こり、さまざまなシグナル伝達経路が開始されます。
シグナル伝達
HER2によって活性化されるシグナル伝達経路には以下のものがある: [16]
- マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)
- ホスホイノシチド 3 キナーゼ(PI3K/Akt)
- ホスホリパーゼCγ
- プロテインキナーゼC (PKC)
- シグナル伝達および転写活性化因子（STAT）
要約すると、ErbB ファミリーの受容体を介したシグナル伝達は細胞増殖を促進し、アポトーシスに対抗するため、制御不能な細胞増殖の発生を防ぐために厳密に制御される必要があります。
臨床的意義
癌
増幅は、 ERBB2遺伝子の過剰発現としても知られ、乳がんの約15〜30％で発生します。[9] [17] HER2陽性乳がんは、他の乳がんと関連していると考えられる遺伝子マーカーが既知または欠如している、他の識別可能な遺伝的に異なる乳がんと比較して、病気の再発率が高く予後が悪いことが十分に確立されています。しかし、乳がんにおけるHER2を標的とする薬剤は、HER2陽性乳がんに関連する歴史的に問題となっていた困難の悪い予後を有意かつ好ましい方向に変えてきました。[18]過剰発現は、卵巣癌、[19]胃癌、肺腺癌[20] 、子宮漿液性子宮内膜癌 などの進行性の子宮癌でも起こることが知られています。[21] [22]例えば、HER2は胃癌患者の約7-34%で過剰発現しています。 [23] [24]また、唾液管癌の30%で過剰発現しています。[25]
HER2 は、乳房、精巣胚細胞、胃、食道の腫瘍に関連する原癌遺伝子である GRB7遺伝子と共局在し、ほとんどの場合、共増幅されます。
HER2タンパク質は細胞膜内でクラスターを形成し、腫瘍形成に関与している可能性があることが示されている。[26] [27]
HER2シグナル伝達がEGFR標的癌治療薬セツキシマブに対する耐性に関与していることを示す証拠もある。[28]
HER2の高発現は食道腺癌における良好な生存率と相関している。[29]
HER2コピー数の増加は胃噴門腺癌患者の生存期間にプラスの影響を与える。[30]
突然変異
さらに、この受容体のリガンド非依存性発火を引き起こす多様な構造変化が特定されており、受容体の過剰発現がない状態でも発火する。HER2はさまざまな腫瘍に見られ、これらの腫瘍の一部はHER2の膜貫通ドメインを指定する配列に点変異を持っている。膜貫通ドメインでバリンをグルタミン酸またはグルタミンに置換すると、リガンドがない場合でもこのタンパク質の構成的二量体化が起こる可能性がある。[31]
HER2変異は非小細胞肺がん（NSCLC）で発見されており、治療の指針となる可能性がある。[32]
薬物ターゲットとして
HER2はモノクローナル抗体 トラスツズマブ（ハーセプチンとして販売）の標的である。トラスツズマブはHER2が過剰発現している癌にのみ有効である。化学療法も受けているHER2陽性乳癌患者全員に1年間のトラスツズマブ療法が推奨される。[33]トラスツズマブ療法は12か月が最適である。ランダム化試験では12か月を超えても追加効果は示されず、6か月は12か月より劣ることが示された。トラスツズマブは毎週または3週間ごとに静脈内投与される。[34]
トラスツズマブがHER2に結合することで生じる重要な下流効果は、細胞増殖を止めるタンパク質であるp27の増加です。 [35] HER2およびHER3受容体の二量体化を阻害する別のモノクローナル抗体であるペルツズマブは、2012年6月にFDAによってトラスツズマブとの併用が承認されました。
2015年11月現在、HER2陽性転移性乳がんに対する新規標的薬（例えばマルゲツキシマブ）の臨床試験が数多く実施中または最近完了している。[36]
さらに、NeuVax ( Galena Biopharma ) はペプチドベースの免疫療法で、「キラー」T 細胞を誘導してHER2 を発現する癌細胞を標的にして破壊します。臨床試験の第 3 相段階に入っています。
ER+（エストロゲン受容体陽性）/HER2+乳がん患者は、ER-/HER2+乳がん患者と比較して、 PI3K/AKT分子経路を阻害する薬剤からより多くの利益を得られる可能性があることがわかっています。[37]
HER2 の過剰発現は、他の遺伝子の増幅によっても抑制できます。現在、どの遺伝子がこの望ましい効果をもたらすのかを発見するための研究が行われています。
HER2の発現はエストロゲン受容体を介したシグナル伝達によって制御される。通常、エストロゲン受容体を介して作用するエストラジオールとタモキシフェンはHER2の発現をダウンレギュレーションする。しかし、コアクチベーター AIB-3の比率がコリプレッサー PAX2の比率を超えると 、タモキシフェンの存在下でHER2の発現がアップレギュレーションされ、タモキシフェン耐性乳がんにつながる。[38] [39]
承認されている抗HER2治療薬には、チロシンキナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ）や抗体薬物複合体（トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブデルクステカン）も含まれています。[40]
診断
乳がん患者の乳房生検では、HER2検査が行われ、予後を評価し、トラスツズマブ療法の適合性を判断します。トラスツズマブは高価であり、心臓毒性との関連があるため、HER2陽性患者に限定することが重要です。 [41] HER2陽性腫瘍の場合、トラスツズマブの利点は明らかにリスクを上回ります。
検査は通常、穿刺吸引生検、コア針生検、吸引乳房生検、または外科的切除 によって得られた乳房生検サンプルに対して行われます。
免疫組織化学（IHC）は、一般的にサンプル中に存在するHER2タンパク質の量を測定するために使用され、 IHCで疑わしいサンプルには蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）が使用されます。しかし、いくつかの場所では、最初にFISHを使用し、疑わしい場合にはIHCを使用します。[42]
免疫組織化学
免疫組織化学により、細胞膜の染色パターンに基づいてサンプルにスコアが付けられます。
各スコアを示す顕微鏡写真：[46]
-
0 -
1+ -
2歳以上 -
3歳以上
蛍光現地で交配
FISHは、存在する遺伝子のコピー数を測定するために使用でき、免疫組織化学よりも信頼性が高いと考えられています。[47]通常、染色体計数プローブ17（CEP17）を使用して染色体の数を数えます。したがって、HER2 / CEP17比は、染色体数と比較したHER2の増幅を反映します。通常、20個の細胞のシグナルがカウントされます。
-
この細胞はHER2の2つのシグナル（赤）とCEP17の3つのシグナル（緑）を示しています -
信号直径よりも近い 2 つの信号は 1 つとしてカウントされます。 -
これらの信号のうちの 1 つは非常に弱く、おそらく破片です。 -
1 種類の信号のみを持つセルはカウントから除外されます。 -
重複するセルもカウントから除外されます。 -
黄色信号は、赤信号 1 つと緑信号 1 つとしてカウントされます（重複しています）
-
-
![蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）によるHER2の評価アルゴリズム[48]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/d/d2/HER2_FISH_algorithm.svg/500px-HER2_FISH_algorithm.svg.png)
蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）によるHER2の評価アルゴリズム。[48]
原発性乳がんの針生検で最初のHER2検査結果が陰性であった場合、その後の乳房切除時に新たなHER2検査が行われることがある。[48]
血清
HER2の細胞外ドメインは腫瘍細胞の表面から剥がれ落ち、循環系に入る可能性がある。酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）による血清HER2の測定は、生検よりもはるかに侵襲性の低いHER2の状態を判定する方法であり、その結果、広範囲に研究されてきた。これまでの結果では、血清HER2濃度の変化はトラスツズマブ療法への反応を予測するのに有用である可能性があることが示唆されている。[49]しかし、トラスツズマブ療法の適格性を判定する能力は明らかではない。[50]
インタラクション
HER2/neu は以下と相互作用することが示されています:
参照
- SkBr3細胞株、HER2を過剰発現
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外部リンク
- AACR がん概念 HER2 に関するファクトシート
- 生涯乳がん友の会ネットワーク - HER2陽性女性のための南アフリカ乳がんサポートフォーラム
- HerceptinR: 乳がん患者の耐性メカニズムを理解するためのハーセプチン耐性データベース。Sci. Rep. 4:4483
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)の受容体、+erbB-2
- PDBe-KBは、ヒト受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB-2のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
