蝸牛増幅器

蝸牛増幅器は、哺乳類の聴覚系に鋭敏な感度を提供する蝸牛内の正のフィードバック機構である。 ^[1]蝸牛増幅器の主成分は外有毛細胞（OHC）であり、電気機械的フィードバックを使用して音の振動の振幅と周波数選択性を高める。^{[2] [3] [4]}

蝸牛増幅器は1948年にゴールドによって初めて提案されました。^{[5]これは、}ゲオルク・フォン・ベケシーが死んだ蝸牛における受動進行波の伝播を観察した論文を発表していた頃でした。

30年後、ケンプは耳からの放射音を初めて録音しました。^[6]これは、耳の中にそのような能動的なメカニズムが存在することを証明しました。これらの放射音は現在、耳音響放射と呼ばれ、蝸牛増幅器によって生成されます。

蝸牛増幅器を定義するための最初のモデル化の試みは、ゲオルク・フォン・ベケシーの受動進行波を能動コンポーネントで単純に増強することだった。そのようなモデルでは、コルチ器官の周りの不均衡な圧力が受動進行波に能動的に加わり、能動進行波を形成すると仮定されている。そのようなモデルの初期の例は、ニーリーとキムによって定義された。^[7]耳音響放射の存在は、シェラとギナンによって提案されたように、蝸牛で生成される前方進行波だけでなく後方進行波も意味すると解釈される。^[8]

アクティブ進行波の存在とメカニズムについては、いまだ論争が続いている。最近の実験^[9]では、耳からの放射は非常に速い応答で発生するため、ゆっくり伝播するアクティブ進行波では説明できないことがわかっている。高速放射伝播の説明は、アクティブ進行波の双対であるアクティブ圧縮波である。アクティブ圧縮波は、古い実験データに基づいて、1980 年にウィルソン^[10]によって早くも提案された。アクティブ圧縮波 (圧力波) のモデル例は、フラックスとホームズによって定義されている。^[11]

内耳における活動的なプロセスについては他の説明も存在する。^[12]

哺乳類の蝸牛では、コルチ器の外有毛細胞を介して音波増幅が起こります。これらの細胞は、周波数の違いに非常に敏感な基底膜(BM) の真上に位置しています。音波は蝸牛の前庭階に入り、さまざまな音の周波数を運びながら蝸牛内を移動します。これらの音波は、さまざまな周波数の音波に反応して振動する蝸牛の基底膜と蓋膜に圧力をかけます。これらの膜が振動して上方に偏向すると (音波の希薄化段階)、外耳道毛の不動毛は最も高い不動毛の方向に偏向します。これにより、外耳道毛束の先端リンクが開き、Na ⁺と K ⁺が流入して外耳道毛を脱分極させます。脱分極すると、外耳道毛は有毛細胞モーターによって生成される力を通じて増幅プロセスを開始できます。

体性モーターはOHC細胞体と、膜電位の変化により縦方向に伸長または収縮する能力です。この機能は、コルチ器内のOHC構造と適切に関連しています。走査型電子顕微鏡写真でわかるように、OHCの頂端側は網状板に機械的に結合され、OHCの基底側はデイター細胞クプラに結合されています。^[13]細胞体はどの構造とも直接接触しておらず、液体のような外リンパに囲まれているため、OHCは動的であり、電気運動をサポートできると考えられています。

プレスチンはOHCの伸長と収縮の能力の基礎となる膜貫通タンパク質であり、OHCの電気運動に不可欠なプロセスです。このタンパク質は電圧に敏感です。以前の研究とは対照的に、プレスチンは陰イオンを輸送することも示されています。体細胞モーターにおける陰イオン輸送の正確な役割はまだ調査中です。^[14]

安静状態では、塩化物はプレスチンのアロステリック部位に結合していると考えられている。基底膜（BM）が上方に偏向し、続いて毛束が最も高いステレオシリアに向かって偏向すると、ステレオシリア内のチャネルが開き、イオンが流入してOHCが脱分極する。細胞内塩化物はプレスチンのアロステリック結合部位から解離し、プレスチンの収縮を引き起こす。BMが下方に偏向するとOHCの過分極​​が生じ、細胞内塩化物イオンがアロステリックに結合してプレスチンが膨張する。^[15]塩化物の結合または解離により、プレスチンの膜容量が変化する。非線形容量（NLC）が生じ、上記のようにプレスチンが電圧によって機械的に伸長または収縮する。電圧の非線形性が大きいほど、プレスチンの応答は大きくなり、これはプレスチンの濃度特異的な電圧感受性を示している。

プレスチンは、外耳道の脂質二重層を密に覆っている。^{[14] [15]}そのため、凝集する傾向がある多くのプレスチンタンパク質の形状変化は、最終的に外耳道の形状変化につながる。プレスチンが長くなると有毛細胞が長くなり、プレスチンが収縮すると外耳道の長さが短くなる。^[15]外耳道は網状板およびデイター細胞と密接に関連しているため、外耳道の形状変化はこれらの上部膜と下部膜の動きにつながり、蝸牛隔壁で検出される振動に変化が生じる。骨髄が最初に偏向して毛束が正に偏向すると、網状板が下方に押し下げられ、毛束が負に偏向する。これによりステレオシリアチャネルが閉じ、過分極と外耳道の伸長につながる。^[16]

毛束の下にはアクチンを豊富に含むクチクラ板がある。^[13]アクチン脱重合の役割は蝸牛増幅器の調節に非常に重要であるという仮説が立てられている。アクチンが重合すると、電気運動の振幅とOHCの長さが増加する。^[1]アクチン重合のこれらの変化はNLCを変化させず、蝸牛増幅器におけるアクチンの役割はプレスチンの役割とは別であることを示している。

毛束モーターは、機械的刺激から生成される力です。これは、Na ⁺、K ⁺、Ca ²⁺の通過を可能にする機械電気変換（MET）チャネルの使用によって行われます。^[17]毛束モーターは、毛束を正の方向に偏向させ、基底膜に正のフィードバックを提供することで作動し、基底膜の動きを増加させ、信号に対する応答を増加させます。このモーターには、高速適応またはチャネル再閉鎖と、低速適応の2つのメカニズムが提案されています。

このモデルは、MET チャネルの開閉によって生成されるカルシウム勾配に依存しています。先端リンクが正に偏向すると、最も高いステレオシリアの方向に伸び、MET チャネルが開きます。これにより、 Na ⁺、 K ⁺、および Ca ²⁺が通過できます。^[18]さらに、Ca ^{2+ は}、チャネル孔からわずか 5 nm と推定される MET チャネルの細胞質部位に短時間結合します。チャネル開口部に近いため、Ca ²⁺結合親和性が比較的低いと考えられます。カルシウムがこの部位に結合すると、MET チャネルが閉じ始めます。チャネルが閉じると、変換電流が停止し、先端リンクの張力が増加して、刺激の負の方向に戻ります。MET チャネルは追加の増幅サイクルに参加する必要があるため、カルシウムの結合は短命です。カルシウムが結合部位から解離すると、カルシウム濃度が急速に低下します。カルシウムがMETチャネルに結合しているときと解離しているときの細胞質結合部位のカルシウム濃度の違いにより、カルシウム勾配が形成され、化学エネルギーが発生します。カルシウム濃度と力の発生の振動が増幅に寄与します。^{[18] [19]}このメカニズムの時間経過は数百マイクロ秒のオーダーであり、これは高周波の増幅に必要な速度を反映しています。

高速適応モデルとは対照的に、低速適応はミオシンモーターによって先端リンクの剛性を変化させ、チャネル電流の変化をもたらします。まず、ステレオシリアが正の方向に偏向して MET チャネルが開き、Na ⁺、K ⁺、Ca ²⁺の流入が可能になります。流入電流は最初は増加しますが、ミオシンが先端リンクの張力を解放し、その後チャネルが閉じるため、急速に減少します。^{[20]先端リンクは、}アクチンフィラメントに沿って移動するミオシンモーターに接続されていると仮定されています。 ^[21]ここでも、OHC の電気運動と同様に、アクチンの重合がこのメカニズムで重要な役割を果たしている可能性があります。

カルシウムもこのメカニズムにおいて重要な役割を果たしていることが示されています。実験により、細胞外カルシウムが減少すると、ミオシンモーターが引き締まり、より多くのチャネルが開くことが示されています。次に、追加のチャネルが開くと、カルシウムの流入がミオシンモーターを弛緩させるように作用し、先端リンクが休止状態に戻り、チャネルが閉じます。^[20]これは、カルシウムがミオシンモーターに結合することによって発生すると仮定されています。このイベントの時間経過は10〜20ミリ秒です。この時間スケールは、低周波を増幅するために必要な時間を反映しています。^[19]適応が遅くなる最大の要因は張力依存性ですが、カルシウム依存性は有用なフィードバックメカニズムとして機能します。

毛束の偏向に対するミオシンの反応のこのメカニズムは、毛束の位置の小さな変化に対する感度を与えます。

プレスチン調節による OHC の電気運動は、毛束の偏向によって生成される力よりも大幅に大きな力を生み出します。ある実験では、体性モーターは毛束モーターよりも頂端膜で 40 倍、基底膜で 6 倍の力を生み出しました。これら 2 つのモーターの違いは、各モーターの毛束偏向の極性が異なることです。毛束モーターは正の偏向を使用して力を生成しますが、体性モーターは負の偏向を使用して力を生成します。ただし、体性モーターと毛束モーターはどちらも基底膜の大きな変位を生成します。これにより、今度は毛束の動きが増大し、信号が増幅されます。^[16]

これらのメカニズムによって生成される機械的な力は、基底膜の動きを増大させます。これは、今度は、内耳感覚細胞の毛束の偏向に影響を及ぼします。これらの細胞は、脳に信号を送る役割を担う 求心性線維と接触しています。