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PI3K /AKT/mTOR経路は、細胞周期の制御に重要な細胞内シグナル伝達経路です。したがって、細胞の静止、増殖、がん、寿命に直接関係しています。PI3Kの活性化はAKTをリン酸化して活性化し、AKTを細胞膜に局在させます。[1] AKTは、 CREBの活性化、[2] p27の阻害、[3] FOXOの細胞質への局在、 [3] PtdIns -3psの活性化、[4] mTORの活性化[3]など、多くの下流効果をもたらし、p70または4EBP1の転写に影響を与えます。[3] PI3K/AKT経路を強化する因子として、 EGF、[5] shh、[2] IGF-1、[2]インスリン、[3]カルモジュリンなどが知られています。[4]レプチンとインスリンはともに代謝調節のためにPI3Kシグナル伝達を活性化する。[6]この経路はPTEN、[7] GSK3B、[2] HB9などのさまざまな因子によって拮抗される。 [5]
多くの癌では、この経路が過剰に活性化しているため、アポトーシスが減少し、増殖が可能になります。しかし、この経路は、成体幹細胞、特に神経幹細胞の分化よりも成長と増殖を促進するために必要です。 [2]研究者がさまざまな治療法の開発にこのバランスを利用するために決定しようとしているのは、増殖と分化の適切な量を見つけることの難しさです。[2]さらに、この経路は神経の長期増強に必要な要素であることがわかりました。[4] [8]
神経幹細胞の増殖
グルコースに対する反応
脳内の神経幹細胞（NSC）は、分化して静止状態になるのではなく、自己複製して増殖することで多能性を維持することの間でバランスを取らなければなりません。この意思決定プロセスには、PI3K/AKT経路が重要です。NSCは、脳内または生物全体の変化を感知して反応することができます。血糖値が急激に上昇すると、膵臓からインスリンが放出されます。インスリン受容体が活性化されると、PI3K/AKT経路が活性化され、増殖が促進されます。 [3]このように、生物内に高血糖と豊富なエネルギーがある場合、PI3K/AKT経路が活性化され、NSCは増殖する傾向があります。利用可能なエネルギーが少ない場合、PI3K/AKT経路の活性が低下し、細胞は静止状態になります。これは、AKTがFOXOをリン酸化してFOXOを細胞質内に保持するときに部分的に発生します。[3] FOXOは脱リン酸化されると核内に入り、転写因子として働き、 p27やp21などの様々な腫瘍抑制因子の発現を促進します。[3]これらの腫瘍抑制因子はNSCを休止状態に導きます。FOXOノックアウトは細胞が休止状態に入る能力を失うだけでなく、細胞は神経幹細胞の特徴を失い、おそらく癌のような状態に入ります。[3]
PTEN
PI3K/AKT経路には、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）と呼ばれる天然の阻害剤があり、その機能は細胞の増殖を制限し、癌の予防に役立ちます。PTENをノックアウトすると、制御されていない増殖が発生するため、脳の質量が増加することが示されています。[3] PTENはPIP3をPIP2に脱リン酸化することで機能し、AKTの膜への結合能力を制限してその活性を低下させます。PTENの欠損は下流で補われ、分化または静止状態を回復できます。このため、PTENのノックアウトはFOXOのノックアウトほど深刻ではありません。[3]
クレブ
cAMP応答エレメントCREBは、細胞が増殖するかどうかの決定に密接に関係している。AKTを過剰発現するように強制された細胞は、野生型細胞と比較してCREBの量と増殖を増加させる。これらの細胞は、GFAPやβ-チューブリンなどのグリア細胞および神経細胞マーカーの発現も少なくなる。[2]これは、CREBが増殖を促進するサイクリンAの転写に影響を及ぼす転写因子であるためである。 [2]たとえば、成体海馬神経前駆細胞は、後で分化するために幹細胞としての休止を必要とする。これはShhによって制御される。Shhは、遅いタンパク質合成依存性を介して機能し、PI3K / AKT経路と相乗的に作用して増殖を誘導する他のカスケードを刺激する。次に、他の経路をオフにすることができ、PI3K / AKT経路の効果が分化を止めるのに不十分になる。[2]この経路の詳細は不明である。
がんにおける役割
卵巣がん
PI3K / AKT / mTOR経路は、卵巣癌の中心的な制御因子です。PIMキナーゼは多くの種類の癌で過剰発現しており、卵巣癌の制御にも寄与しています。PIMは直接的および間接的にmTORとその上流エフェクターであるAKTを活性化することがわかっています。さらに、PIMキナーゼはIRSのリン酸化を引き起こし、PI3Kを変化させる可能性があります。これは、PIMがPI3K / AKT / mTORカスケードおよびそのコンポーネントと密接に相互作用していることを示しています。同様に、AKTはOC細胞でBADリン酸化を行うことも報告されています。PIMとPI3K / AKT / mTORネットワークはどちらも、 OC細胞でP21とP27の発現を阻害できます。これらのデータは、卵巣癌の制御におけるPIMキナーゼとPI3K / AKT / mTORネットワークの相互作用と関連性の可能性が高いことを示唆しています。[9]しかし、卵巣癌においてこの経路を標的とすることは困難であり、いくつかの試験では十分な臨床的利益が得られなかった。[10] [11]
乳癌
多くの種類の乳がんにおいて、PI3K/AKT/mTOR経路の異常は最も一般的なゲノム異常です。最も一般的な既知の異常には、PIK3CA遺伝子変異と、PTENの機能喪失変異またはエピジェネティックサイレンシングが含まれます。[12]ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）/タンパク質キナーゼB（Akt）/哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）経路は、乳がん症例の約30～40％で活性化されています。トリプルネガティブ乳がん（TNBC）では、PI3K/AKT/mTOR経路の発癌性活性化は、EGFRなどの上流調節因子の過剰発現、 PIK3CAの活性化変異、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）の機能喪失または発現、およびPI3Kのダウンレギュレーターであるプロリンリッチイノシトールポリホスファターゼの結果として起こる可能性がある。[13]これは、PI3K阻害剤が内分泌療法に対する耐性を獲得した場合にそれを克服できるという仮説と一致している[要出典]。
尿路上皮がん
PIK3CAは尿路上皮癌において機能獲得変異を頻繁に起こす。[14] PI3Kaと同様に、PI3Kbは多くの異なる細胞で発現しており、主に血小板の活性化と血栓性疾患の発症に関与している。研究では、PI3Kbが腫瘍の増殖にも寄与していることがわかっている。具体的には、PTEN陰性癌における腫瘍形成に重要な役割を果たしている。[15] PI3Kb遺伝子を阻害することが、変異PTENおよびE-カドヘリン喪失を伴う高リスク膀胱癌の治療アプローチとなる可能性があると報告されている。PI3Kbに対する特定のアイソフォーム阻害剤は、PTEN欠損癌の潜在的な治療薬である。[16]
前立腺がん
PI3K経路は、前立腺がんにおける薬剤耐性の主な原因です。これは、去勢抵抗性前立腺がんにおいて特に当てはまり、腫瘍がアンドロゲン除去療法に耐性となり、腫瘍が成長するためにホルモンのアンドロゲンを利用する能力を阻害します。 [17]これは、アンドロゲン受容体とPI3K経路の間に存在する複雑なフィードバック機構によるものです。 [18]他の腫瘍タイプと同様に、この経路の主要遺伝子の変異は、例えばPIK3CAにおいて、この経路の過剰活性化につながる可能性があります。[19] [20] PIK3CAのコピー数の増加とmRNA発現の増加も、とりわけ前立腺がんにおける経路の活性化を増加させます。[21]近傍の遺伝子領域3q26.31-32における 増加は、 PIK3CA、PIK3CB、PIK3R4を含む多数の近傍PI3Kファミリーメンバーと同時に発生し、PIK3C2G、PIK3CA、PIK3CB、PIK3R4の転写変化や細胞増殖に関連する経路につながることが示されています。[22]これらの大きなスパンの増加は、グリーソングレード、腫瘍ステージ、リンパ節転移、その他の攻撃的な臨床的特徴と関連しています。[22] PI3K阻害剤で治療された患者では、PIK3CBのコピー数増加を持つ患者は薬剤感受性が高まっているようです。[23]
治療法
PI3K阻害剤
PI3K阻害剤は薬剤耐性を克服し、進行乳がん（ABC）の転帰を改善する可能性がある。[12] PI3K阻害剤はそれぞれ異なるPI3Kタイプに対して異なる効果を示す。クラスIA汎PI3K阻害剤はアイソフォーム特異的阻害剤よりも広範に研究されており、ピクチリシブはブパルリシブよりもサブユニットα阻害活性が高い別の汎PI3K阻害剤である。[13] イデラリシブは米国食品医薬品局に承認された最初のPI3K阻害剤であり、再発性/難治性慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫および濾胞性リンパ腫の治療に利用されている。コパンリシブは、少なくとも2回の全身療法を受けた患者の再発性濾胞性リンパ腫の治療薬として承認されている。[24] デュベリシブは、再発性/難治性の慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫（CLL/SLL）、および再発性/難治性の濾胞性リンパ腫の治療薬として承認されており、どちらの適応症も少なくとも2種類の治療を受けた患者を対象としています。[25]
Akt阻害剤
AKTはPI3Kの下流にあり、イパタセルチブによって阻害される。[13] AktはAGCファミリーキナーゼであり、PAM経路の中心的な不可欠なシグナル伝達ノードである。Aktアイソザイムには、Akt1、Akt2、Akt3の3つがある。Akt1の小分子阻害剤は、乳がんの4～6％、大腸がんの1～2％に見られるAkt1 E17K活性化変異の有病率が高い腫瘍を標的とするのに特に有用である可能性がある。[26] Akt阻害 に関する研究は、2つの異なる結合部位の阻害に焦点を当ててきた。
- 不活性酵素のアロステリックポケット、および
- ATP 結合部位。
MK-2206に代表されるアロステリックAkt阻害剤は、臨床現場で広範囲に評価されてきました。最近、さらなるアロステリックAkt阻害剤が同定されました。ARQ-092は、前臨床的に腫瘍の増殖を阻害することができる強力な汎Akt阻害剤であり、現在第I相臨床試験中です。[26]
mTOR阻害剤
リン酸化mTORは、ステージIおよびIIのTNBC患者の生存率と有意な相関関係にある。mTOR阻害剤ラパマイシンを試験した患者由来異種移植TNBCモデルでは、腫瘍増殖の77～99%の阻害が示され、これはドキソルビシンで観察された阻害率よりも大幅に高い。タンパク質リン酸化研究では、治療によりmTOR経路の恒常的活性化が減少することが示された。[13]
PI3K/AKT/mTOR二重阻害剤
PI3K/AKT/mTOR 経路の阻害は、TNBC における抗腫瘍活性の増強につながるという仮説が立てられてきました。前臨床データでは、PI3K/AKT/mTOR 経路の異なる同族分子を標的とする化合物の組み合わせが相乗活性につながることが示されています。これらの知見に基づいて、PI3K/AKT/mTOR 経路の異なるコンポーネントを同時に標的とする新しい化合物の開発が続けられています。たとえば、ゲダトリシブは、野生型 PI3K-α の IC50 と同等の濃度で、キナーゼ活性が上昇した PI3K-α の変異型を阻害します。PI3K-β、-δ、-γ アイソフォームは、PI3K-α で観察される濃度の約 10 倍の濃度でゲダトリシブによって阻害されました。[13] PI3KとmTORを同時に標的とするもう一つの利点は、PI3K単独阻害で見られる受容体チロシンキナーゼの正のフィードバックループをより強力に阻害できることである。[27]ゲダトリシブは現在、PTK7抗体薬物複合体と組み合わせてTNBCの治療薬として開発中である。アピトリシブ（GDC-0980）はPI3K阻害剤（サブユニットα、δ、γ）であり、mTORCも標的とする[28]
PI3K経路共標的療法
PI3K経路とクロストークを示す細胞シグナル伝達経路は数多くあり、がん細胞がPI3Kの阻害を逃れる可能性がある。[29]そのため、PI3K経路を他の標的と併用して阻害すると、肺がん細胞におけるPI3KとMEKの共標的阻害で見られるような相乗効果が得られる可能性がある。[30]最近では、PI3K経路をPIMキナーゼと共標的にすることが提案されており、多くの前臨床研究でこのアプローチの潜在的な利点が示唆されている。[31] [32] PI3K経路の阻害に耐性のある細胞株のパネルの開発により、将来の共標的が特定され、薬物治療後のPI3Kシグナル伝達の喪失を補う経路についての理解が深まる可能性がある。[33] PI3K阻害と化学療法などのより伝統的な治療法を組み合わせると、PI3K単独の阻害よりも反応が改善される可能性がある。[34]
神経幹細胞
成長因子シグナル伝達の種類は、NSCが運動ニューロンに分化するかどうかに影響する可能性があります。FGF2で培地をプライミングすると、GSK3βを活性化するPI3K / AKT経路の活性が低下します。これにより、HB9の発現が増加します。[5] NSCでPI3Kを直接阻害すると、純粋にHB9 +の細胞集団が生成され、運動ニューロンへの分化効率が高まります。これらの細胞をラットのさまざまな部分に移植すると、移植された細胞の微小環境に関係なく運動ニューロンが生成されます。 [5]損傷後、神経幹細胞は修復段階に入り、増殖を促進するためにPI3Kのレベルを高く発現します。これはニューロン全体の生存には適していますが、運動ニューロンの生成を犠牲にしています。そのため、損傷した運動ニューロンが能力を回復することは困難です。[5]現代の研究の目的は、増殖でき、なおかつ運動ニューロンに分化できる神経幹細胞を生成することです。 NSCにおけるPI3K経路の効果を低下させ、GSK3βとHB9の効果を高めることは、これらの細胞を生成する潜在的な方法である。[5]
PTEN阻害剤
PTENはPI3K/AKT経路を阻害する腫瘍抑制因子である。ビスペルオキソバナジウムなどのPTEN阻害剤[35]はPI3K/AKT経路を強化して細胞の移動[36] 、生存[37]、増殖を促進することができる。[7]細胞周期の調節異常や腫瘍形成の可能性に対する懸念はあるが、一時的かつ中程度のPTEN阻害は外傷性脳損傷に対する神経保護作用をもたらし[38] 、軸索形成によって失われた接続を再構築することで中枢神経系の回復を改善する可能性がある。[7] PTEN阻害剤の薬効はまだ明らかにされていない。[要出典]
長期増強
長期増強（LTP）が起こるためには、 NMDA受容体が刺激され、AMPA受容体がシナプス後に挿入される必要があります。PI3Kは保存された領域でAMPA受容体に結合し、膜内の受容体、具体的にはGluRサブユニットに配向します。[4] PI3Kの活性は、カルシウムイオンとCaMに反応して増加します。さらに、AKTはPtdIns-3Pをシナプス後に局在させ、 tSNAREやVam7などのドッキングタンパク質をリクルートします。これは直接、シナプス後のAMPAのドッキングにつながります。[4] mTORはp70S6Kを活性化し、4EBP1を不活性化しました。これにより遺伝子発現が変化し、LTPが起こるようになります。[8]ラットでは長期恐怖条件付けトレーニングが影響を受けましたが、短期条件付けには影響がありませんでした。具体的には、扁桃体の恐怖条件付けが失われました。これはトレース条件付けの一種で、条件刺激と無条件刺激の関連付けを必要とする学習の一形態です。この効果はPI3Kノックダウンでは失われ、PI3K過剰発現では増加しました。[8]
脳の成長における役割
PI3K-AKTシグナル伝達経路は、上記のシナプス可塑性における役割に加えて、PI3Kシグナル伝達が乱れると変化する脳の成長においても重要な役割を果たします。例えば、頭蓋内容積もこの経路と関連しており、特にAKT3イントロン変異体では顕著です。[39] 甲状腺ホルモンはもともと脳の成長と認知の主要な調節因子として特定されていましたが、最近の証拠では甲状腺ホルモンがPI3Kを介してシナプスの成熟と可塑性に何らかの影響を及ぼすことが実証されています。[40]
参照
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