GP132 について

GP132 について
識別子
エイリアス	GPR132、G2A、Gタンパク質共役受容体132
外部ID	オミム：606167; MGI : 1890220;ホモロジーン：8350;ジーンカード：GPR132; OMA :GPR132 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体14（ヒト）[1] バンド 14q32.33 始める 105,049,395 bp [1] 終わり 105,065,445 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 12番染色体（マウス）[2] バンド 12|12 F1 始める 112,814,493 bp [2] 終わり 112,831,848 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 顆粒球 単球 血 骨髄細胞 脾臓 右子宮管 リンパ節 付録 睾丸 左肺の上葉 トップの表現 胸腺 腸間膜リンパ節 顆粒球 血 咽頭 胚 脾臓 原腸胚 リップ 食道 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 Gタンパク質共役受容体活性 信号変換器の活動 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 細胞膜 膜 生物学的プロセス シグナル伝達 有糸分裂細胞周期のG2/M移行の負の調節 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 有糸分裂細胞周期のG1/S移行 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 29933 56696 アンサンブル ENSG00000183484 ENSMUSG00000021298 ユニプロット 翻訳: Q9Z282 RefSeq (mRNA) NM_013345 NM_001278694 NM_001278695 NM_001278696 NM_019925 RefSeq (タンパク質) NP_001265623 NP_001265624 NP_001265625 NP_037477 NP_064309 場所 (UCSC) 14 章: 105.05 – 105.07 Mb 12 章: 112.81 – 112.83 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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Gタンパク質共役受容体132はG2Aとも呼ばれ、プロトン感知Gタンパク質共役受容体（GPR）サブファミリーのメンバーに分類されます。このサブファミリーの他のメンバー、すなわちGPR4、GPR68（OGR1）、およびGPR65（TDAG8）と同様に、G2Aは細胞表面膜に存在し、細胞外pHの変化を感知し、これらの変化の結果として細胞機能を変化させることができるGタンパク質共役受容体です。 ^{[5]その後、G2Aはリゾホスファチジルコリン（LPC）の受容体であると示唆されました。しかし、pHセンサーまたはLPC受容体としてのG2Aの役割は議論の余地があります。むしろ、現在の研究では、それが}多価不飽和脂肪酸であるリノール酸 の特定の代謝物の受容体であると示唆されています。

ヒトのG2AはGPR132 遺伝子によってコードされている。^{[6] [7]} G2A遺伝子は染色体14q32.3に位置し、それぞれ380アミノ酸と371アミノ酸からなるオリジナルのG2A-aとG2A-bという2つの選択的スプライスバリアントをコードしている。チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させた2つの受容体バリアントは、機能性を分析すると非常によく似た結果が得られた。^[8] G2A-aおよびG2A-b mRNAは、血液中の白血球（マクロファージ、樹状細胞、好中球[PMN]、肥満細胞、Tリンパ球、Bリンパ球）で同様のレベルで発現しており、脾臓、肺、心臓組織でレベルが低くなっています。両方の変異体は同様のレベルで発現しており、HL-60ヒト白血病細胞においてDNA合成阻害剤（ヒドロキシウレアおよびシトシンアラビノシド）または分化誘導剤（オールトランスレチノイン酸）によってほぼ同様に誘導されます。^{[8] [9]}

Gpr132によってコードされるマウスG2A受容体は、ヒトG2Aと67%のアミノ酸同一性を持っていますが、pHを感知せず、ヒトG2Aを活性化する特定の推定リガンド（すなわち、リノール酸代謝物）に反応しません。^[8]

マウスにおけるG2Aの標的破壊は、リンパ器官の肥大、様々な組織へのリンパ球浸潤、糸球体免疫複合体沈着、抗核自己抗体を特徴とする、発症が遅い（1年以上）進行性の消耗および自己免疫疾患の発症を引き起こす。^[10] BCR-ABL白血病誘発融合遺伝子 を含みG2Aが欠損している骨髄細胞を移植されたマウスは、BCR-ABLを含みG2Aが十分な骨髄細胞の移植患者と比較して、白血病細胞集団の拡大を示す。^{[6] BCR-ABLは、ヒトの}慢性骨髄性白血病を引き起こすフィラデルフィア染色体のがん遺伝子であり、ヒトの急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病に関連していることが判明している。さらに、培養されたげっ歯類細胞におけるBCR-ABLの強制発現はG2Aの発現を誘導し、G2Aの過剰発現はこれらの細胞の悪性増殖を阻害する。^[11] このように、G2A欠損研究では、マウスにおいてG2Aが特定の免疫機能障害およびBCR-ABL関連白血病細胞の増殖を抑制するように機能することを示唆している。

G2Aは当初、マウスのプレBリンパ球（免疫グロブリン重鎖を参照）にヒト癌遺伝子（すなわち癌を引き起こす遺伝子）BCR-ABLを導入するか、細胞をDNA損傷剤で処理することによって産生が刺激される遺伝子産物の1つとして定義されました。これらの細胞におけるG2Aの発現は、特にG2-M DNA損傷チェックポイントで細胞周期の進行を阻害しました。^[11] これらの研究により、G2Aはマウスの特定の細胞の悪性増殖の可能性を制限し、ヒトでも同様の作用をする可能性があることがわかりました。さらに、マウスの遺伝子ノックアウト研究では、G2Aが自己免疫症候群の抑制に必要であることがわかりました（マウスのG2A欠損を参照）。これらの結果から、G2Aは自己免疫の特定の側面、特にリンパ球の増殖と組織輸送に関与するものを阻害する機能を果たす可能性があることがわかりました。^[10] 初期の研究では、G2Aはプロトン感知受容体として初めて分類され、細胞外pHの変化によって活性化されることで、特定の細胞の増殖の調節や、特定の免疫機能に対するリンパ球の寄与の調節に寄与することが示唆されました。^[12] 悪性細胞の増殖、自己免疫反応、血流低下による虚血、炎症やアレルギー反応、組織損傷を患っている組織は、嫌気性解糖の刺激により細胞外酸性化を起こします。G2Aのプロトン感知機能は、これらの状態と闘うこと、または場合によっては促進することに関与している可能性があります。^[9] 生理学的反応におけるG2AのpH感受性の関与を示す例として、疼痛知覚が挙げられます。ラットでは、G2Aは他のpH感知GPCRと同様に、背根神経節ニューロン、痛覚を担う小径ニューロン、および疼痛感知を担う他の神経組織に存在します。これらの神経組織中のG2Aは、損傷組織の細胞外媒体で起こる酸の変化を感知し、痛みの知覚を信号で伝えると考えられている^{[13] [9]}

しかし、ヒトのG2A受容体とそのマウスホモログの活性は、他のpH感知GPCRよりもpH変動に対する感受性が著しく低い。実際、 G2Aまたは別のpH感知GPCRであるTDAG8のいずれかが欠損したマウスから採取した胸腺細胞と脾臓細胞の研究では、TDAG8はpH変化の感知に不可欠である一方、G2Aは不要であることが判明した。^[14] したがって、G2AのpH感知能力に起因すると推定される上記の機能は、この受容体の活性化の他の手段を反映している可能性がある。

ヒト好中球を用いた報告では、G2Aはリン脂質であるリゾホスファチジルコリン（LPC）とスフィンゴミエリンであるスフィンゴシルホスホリルコリンの受容体であると提案されています。 ^[15] しかし、これらの研究では、これらのリゾリン脂質が実際にG2Aに結合するという証拠は示されず、約4年後にこの報告は撤回されました。^[16]とはいえ、LPCの活動の多くはG2Aに依存しています。最近のデータでは、LPCはG2Aに結合するリガンドとして直接作用するのではなく、細胞内部から細胞表面へのG2Aの移動を増加させたり、細胞表面から細胞内部へのG2Aの移動を妨げたりすることで、細胞内でのG2Aの分布を変化させることが示唆されています。すなわち、好中球や膜結合性分泌小胞に G2A を内部貯蔵している他の細胞型では、G2A を含む小胞は細胞の表面膜と継続的に融合し、そこから外へ移動している。^[17] リゾリン脂質は、a)細胞の透過性を高める洗剤として作用し、イオン性カルシウムなどの小さな細胞外分子の進入を可能にして細胞内小胞の表面膜への移動を誘発するか、b)細胞の表面膜に挿入またはくさび状に挿入してこの小胞の移動を促進したり、膜からの小胞の移動を遅らせたりする。^{[17] [18]} このような効果により、細胞表面膜での G2A の発現が増加し、G2A が通常発現しているときは刺激レベル以下の活性であるが、表面膜で過剰発現すると刺激レベルになる場合、G2A 依存性細胞応答につながる可能性がある。この見解によれば、細胞外pHのわずかな低下はG2Aの内在化を減少させ、それによってその表面膜発現を増加させる。^[17]

不飽和脂肪酸のヘキサデカン酸またはオクタデカン酸がsn-1に結合したLPCは透過性を高める働きをし、一価不飽和脂肪酸のオレイン酸がsn-1に結合したLPCは標的細胞表面膜を撹乱する働きをします。^[18] G2A受容体への結合は関与していませんが、LPCの作用の一部はG2Aに依存しています。例えば、LPCはげっ歯類の好中球の殺菌活性を高め、細菌の摂取によって引き起こされるげっ歯類の好中球での過酸化水素産生を促進し、ヒト単球の走化性を刺激し、実験的に誘発された細菌性敗血症エンドトキシンの致死効果からマウスを保護します。^{[19] [20]} G2Aは、LPCと同様にG2Aと結合しないことが示されてはいるが、特定の活性には依然としてG2Aを必要とするリゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルエタノールアミンなどの他のリン脂質の活性にも同様に関与している可能性がある。これらの2つのリゾリン脂質は、G2A依存性メカニズムによってヒト好中球のカルシウムシグナル伝達経路を刺激する。^[18] さらに、活性化好中球は、その表面膜中のリゾホスファチジルセリン含有量を大幅に増加させる。マウスモデルでは、細胞活性化または人工添加により表面膜上のリゾホスファチジルセリン濃度が増加したマウス好中球は、in vitroでマウスマクロファージによる貪食が増加し、これはマクロファージにおけるG2A発現に依存し、マウスにおけるG2A発現に依存するメカニズムによってマウスでのクリアランス速度が増加した。^{[21] [22]}リゾホスファチジルセリンを多く含む好中球は、in vitro 研究ではマクロファージによる G2A 依存性炎症誘発性メディエーターであるプロスタグランジン E2の産生を刺激し、in vivo 研究では炎症誘発性メディエーターであるインターロイキン-6およびケラチノサイト走化性因子の産生を阻害した。G2A はまた、血液中のリゾホスファチジルコリン (LPC) を介した微生物 TLR リガンドの増幅によって誘発される炎症反応にも関与している。^{[23]総合すると、これらの研究は、特定のリン脂質によって活性化される G2A が、マウスにおける特定の}炎症および自然免疫反応の発達だけでなく、その解消にも寄与しており、ヒトでも同様に寄与する可能性があることを示唆している。

リノール酸代謝物である9( S )-ヒドロキシオクタデカジエン酸(HODE)、9( R )-HODE、13( R )-HODE ^{[8] [20]}およびアラキドン酸代謝物である5( S )-ヒドロキシイコサテトラエン酸(HETE)、12( S )-HETE、15( S )-HETE、およびラセミ体の5-HETE、12-HETE、15-HETE、8-HETE、9-HETE、11-HETEは、G2Aを発現するように作製されたチャイニーズハムスター卵巣細胞を刺激する。これらの効果は、リン脂質の効果とは異なり、代謝物の G2A への結合を必要とし、またこれを必要とするようです。これは、これらの代謝物の中で最も強力な 9-HODE が、これらの細胞から単離された膜で G2A 依存性の機能を刺激する能力によって証明されています。^[8] 9-HODE は、培養された正常なヒト表皮ケラチノサイトの細胞周期をG ₁期で阻害することにより、その成長を停止させます。また、これらの細胞を刺激して、ケラチノサイトの成長を刺激する3 つのサイトカイン(インターロイキン-6、インターロイキン-8、GM-CSF) を分泌させます。これらの活動は G2A 依存性です。9-HODE はヒトの皮膚で損傷した細胞の増殖を阻害すると同時に、前述のサイトカインの分泌を誘発することにより、損傷していない皮膚細胞の増殖を刺激することが示唆されています。これらの作用は、紫外線などによって損傷した皮膚を若返らせるのに役立つ可能性があります。^[8]

• プロトン感知Gタンパク質共役受容体