ドーパミン受容体D4

ドーパミン受容体D4_は、 11番染色体の11p15.5にあるDRD4遺伝子によってコードされるドーパミンD2様 Gタンパク質共役受容体である。 ^[⁵^]

DRD4の構造は、抗精神病薬ネモナプリドとの複合体として報告されている。^{[ 6 ]}

他のドーパミン受容体サブタイプと同様に、D4_受容体は神経伝達物質ドーパミンによって活性化されます。統合失調症や双極性障害^{[ 8 ]}、ADHD ^[⁹^]^[¹⁰^]、依存行動^[¹¹^]、パーキンソン病^[¹²^]、神経性食欲不振症などの摂食障害^[¹³^]を含む多くの神経学的および精神医学的疾患^[⁷^]と関連しています。DRD4と境界性パーソナリティ障害の間には弱い関連性が指摘されています。

また、統合失調症やパーキンソン病の治療薬の標的にもなっている_。 [ ^{14 ] D4}受容体は_D2受容体に似ており、活性化された受容体はアデニル酸シクラーゼ酵素を阻害し、それによってセカンドメッセンジャーである環状AMPの細胞内濃度を低下させる。^[¹⁵^]

遺伝学

ヒトタンパク質は、11番染色体の11p15.5に位置するDRD4によってコードされている。^[¹⁶^]

ヒトの遺伝子にはわずかな変異（突然変異／多型）が存在する。

エクソン3に48塩基対のVNTRが存在する。
プロモーター中のC-521T
エクソン1の235番目から247番目の塩基の13塩基対の欠失
エクソン1の12塩基対の繰り返し^{[ 17 ]}
Val194Gly
48 bpの多型タンデム重複^{[ 18 ]}

この遺伝子の変異は、自律神経系の機能障害、注意欠陥・多動性障害^{[ 19 ]} 、統合失調症^{[ 20 ]}、および新規性追求の性格特性^[²¹^]など、さまざまな行動表現型と関連付けられています。

48塩基対のVNTR

エクソン3の48塩基対の可変数タンデムリピート（VNTR）は2～11回繰り返される。^[¹⁶^]ドーパミンは、2アレルリピートまたは7アレルリピートを持つD4受容体において、4アレルリピートを持つ変異体よりも強力である。^[²²^]

DRD4-7R 、 DRD4の7リピート（7R）変異体（DRD4 7リピート多型）は、いくつかのメタアナリシスでADHDの発症感受性や他の心理的特性および障害と関連付けられています。 ^{[ 23 ]}^{[ 24 ]} DRD4 7リピート多型を持つ成人および子供は、聴覚誘発ガンマ振動の変動を示し、これは注意処理に関連している可能性があります。^{[ 25 ]}^{[ 26 ]}

対立遺伝子の頻度は集団によって大きく異なり、例えば、7回繰り返しのバージョンはアメリカでは発生率が高く、アジアでは低い。^{[ 27 ]}多型の「長い」バージョンは、6回から10回の繰り返しを持つ対立遺伝子である。7Rはドーパミン分子に対してあまり強く反応しないようだ。^{[ 28 ]}

48塩基対のVNTRは、その進化と異文化間での人間の行動における役割について多くの憶測の対象となってきた。7Rアレルは約4万年前に選択されたようである。^{[ 27 ]} 1999年にChenらは^{[ 29 ]}、過去3万年から1000年前に遠くへ移動した集団は7R/longアレルの頻度が高いことを観察した。また、遊牧民集団は定住集団よりも7Rアレルの頻度が高いことも示した。さらに最近では、遊牧民のアリアール族の男性は7Rアレルを持っている場合、健康状態が高いことが観察された。しかし、最近定住した（非遊牧民の）アリアール族では、7Rアレルを持つ人は健康状態がわずかに悪化しているようである。^{[ 30 ]}

目新しさを求める

DRD4 48bp VNTRと新規性追求（探求心旺盛で興奮しやすい人の正常な特性）との関連性に関する初期の発見にもかかわらず、 ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]} 2008年のメタ分析では、新規性追求と多型に関する36の発表された研究を比較し、効果は見られませんでした。結果は、新規性追求行動が多くの遺伝子に関連する複雑な特性であり、 DRD4自体に起因する分散が非常に小さいことと一致しています。11の研究のメタ分析では、遺伝子の別の多型である-521C/Tが新規性追求との関連性を示していることがわかりました。^{[ 21 ]}人間の結果は強力ではありませんが、動物の研究ではより強い関連性が示唆されており^{[ 33 ]}^{[ 34 ]}^{[ 35 ]}^{[ 36 ]}^{[ 37 ]}^{[ 38 ]} 、新しい証拠は、人間の侵入が新規性追求に関連するDRD4変異に有利な選択圧をかける可能性があることを示唆しています。^{[ 39 ]}

認知

いくつかの研究では、D4受容体を活性化するアゴニストがサルやげっ歯類の作業記憶のパフォーマンスと恐怖獲得をU字型の用量反応曲線に従って増加させることが示されている。^{[ 40 ]}^{[ 41 ]}^{[ 42 ]}しかし、 D4受容体のアンタゴニストは、ストレス誘発性または薬物誘発性の作業記憶障害を逆転させる。^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}認知処理と相関する可能性のあるガンマ振動は、D4Rアゴニストによって増加するが、D4Rアンタゴニストによって有意に減少しない。^{[ 45 ]}^{[ 46 ]}^{[ 47 ]}

認知発達

いくつかの研究では、DRD4の 7 リピートアレルを持つ子供の認知発達に子育てが影響を与える可能性があることが示唆されています。^[³⁹^]生後 15 ヶ月の時点で母親の感受性、マインドフルネス、自律性サポートのある子育ては、生後 18 ～ 20 ヶ月の子供の実行機能を変化させることがわかりました。^[³⁹^]質の低い子育てを受けた子供は、質の高い子育てを受けた子供よりも衝動的で感覚を求める傾向がありました。^[³⁹^]質の高い子育ては、4 歳児の実行制御の向上と関連していました。 ^[³⁹^]

リガンド

アゴニスト

13-ヒドロキシ-LSD – EC ₅₀ツールチップ半最大有効濃度= 36 pM、最も強力な既知の薬物の1つ^{[ 48 ]}
LSD – EC ₅₀ツールチップ半最大有効濃度= 14 nM、13-ヒドロキシ-LSD より 380 倍弱い^{[ 48 ]}
WAY-100635：強力な完全アゴニスト、5-HT _1A拮抗成分あり^{[ 49 ]}
A-412,997：完全アゴニスト、70種類の異なる受容体およびイオンチャネルのパネルに対して100倍以上の選択性^{[ 50 ]}
ABT-724 - 勃起不全の治療薬として開発された^{[ 51 ]}
ABT-670 - ABT-724よりも優れた経口バイオアベイラビリティ^{[ 52 ]}
FAUC 316: 部分作動薬、他のドーパミン受容体サブタイプに対して8600倍以上の選択性^{[ 53 ]}
FAUC 299: 部分作動薬^{[ 53 ]}
F-15063：部分的なD4受容体作動作用を有する抗精神病薬
( E )-1-アリール-3-(4-ピリジンピペラジン-1-イル)プロパノンオキシム^{[ 54 ]}
PIP3EA：部分アゴニスト^{[ 55 ]}
フリバンセリン- 部分作動薬
PD-168,077 - D4_受容体選択性を示すが、α1A、α2C、および5HT1A受容体にも結合する_。
CP-226,269 - D4_{選択性であるが、}_D2、D3 _、 α2A、α2C、および5HT1Aにも結合する_。
Ro10-5824 – 部分作動薬
ロキシンドール– D4_選択的であるが、D2_およびD3_自己受容体作動薬、5HT1A_受容体作動薬、セロトニン再取り込み阻害薬でもある）
アポモルフィン– D4_受容体選択的であるが、D2_受容体およびD3_受容体作動薬でもあり、αアドレナリン受容体およびセロトニン受容体の弱い拮抗薬でもある。
ヌシフェリン- D4_完全選択的であるが、D2およびD5の部分的_{アゴニスト}で_もある

敵対者

A-381393: 強力なサブタイプ選択的拮抗薬（2700倍以上）^{[ 56 ]}
FAUC 213 ^{[ 57 ]}
L-745,870 ^{[ 58 ]}^{[ 59 ]}
L-750,667 ^{[ 60 ]}
Lu 35-138
Lu 38-012
ML398 ^{[ 61 ]}
S 18126 - σ ₁親和性^{[ 62 ]}
ソネピプラゾール
ファナンセリン– 混合型5-HT2A _/ D4_受容体拮抗薬
ブスピロンは抗不安薬である。
クロザピン- D2受容体よりもD4受容体および5HT2A受容体に対する選択性が比較的高い非定型抗精神病薬
オランザピン- 非定型抗精神病薬
ピパンペロン- D2受容体よりもD4受容体および5HT2A受容体に対する選択性が比較的高い鎮静作用のある抗精神病薬

逆作動薬

FAUC F41:逆作動薬、D ₂および D ₃に対して 3 桁以上のサブタイプ選択性^{[ 57 ]}^{[ 63 ]}

大衆文化において

マイケル・コネリーの2020年の犯罪小説『フェア・ウォーニング』（ISBN 978-0-316-53942-5）は、ダークウェブで入手したDNAプロファイルを使って女性を標的にする連続殺人犯を中心に展開する。特に、DRD4プロファイルを持つ女性は、リスクを冒したり、性的に奔放になったりしやすいとされている。

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ドーパミン受容体D4

遺伝学

48塩基対のVNTR

目新しさを求める

認知

認知発達

リガンド

アゴニスト

敵対者

逆作動薬

大衆文化において

関連項目

参考文献

外部リンク

関連するトピック

、 11番染色体

D2様

Gタンパク質共役受容体である。

ネモナプリド