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Lu 35-138は、他の作用の中でも特にドーパミンD4受容体拮抗薬およびセロトニン再取り込み阻害薬（SRI）であり、統合失調症の治療薬として開発されていたが、市販されることはなかった。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]投与経路は特定されていない。[ 1 ]
この薬剤はドーパミンD4受容体に対して高い親和性を示し（K i = 5 nM）、この受容体の競合的拮抗薬である（K b = 8 nM）。[ 5 ]さらに、強力なセロトニン再取り込み阻害剤であり、IC 50半最大阻害濃度は3.2 nMである。[ 5 ]その後の研究で、Lu 35-138はセロトニントランスポーター（SERT）の強力な負のアロステリックモジュレーターまたはアロステリック阻害剤であり、後の研究ではIC 50が43.8 nMであることが判明した。 [ 6 ] Lu 35-138はα1アドレナリン受容体に対しても親和性を示す（K i = 45 nM）。[ 5 ]ドーパミンD 2受容体(K i = 72 nM、ドーパミン D 4受容体の 14.4 分の 1) やセロトニン5-HT 2A受容体(K i = 260 nM) など、他のさまざまなモノアミン受容体に対する親和性も報告されており、特にげっ歯類の生体内ではドーパミン D 2受容体の占有が顕著に観察されている。[ 5 ]モノアミン作動性標的に対する作用に加えて、Lu 35-138 はhERG阻害剤であり、IC 50は270 nM である。[ 7 ]比較のために、ハロペリドールとセルチンドールのこの作用に対するIC 50値はそれぞれ 170 nM と 64 nMであった。[ 7 ]
多くの抗うつ薬と同様に、Lu 35-138はげっ歯類において急性的に抗攻撃作用を示し、慢性的に投与すると攻撃性を高める。 [ 4 ]げっ歯類においてデキストロアンフェタミンおよびフェンシクリジン（PCP）によって誘発される運動亢進を逆転させる。[ 5 ]しかし、高用量のデキストロアンフェタミンによって誘発される運動亢進には影響を与えなかった。これは、線条体構造よりも辺縁系構造への優先的な作用を反映していると言われている。[ 5 ]また、この薬はデキストロアンフェタミンによって誘発されるプレパルス抑制の障害を軽減した。[ 5 ] Lu 35-138の継続投与は、腹側被蓋野（VTA）における自発的に活動するドーパミン作動性ニューロンの数を減少させた。これは、抗精神病薬様の作用と一致すると言われている。 [ 5 ] Lu 35-138はげっ歯類ではカタレプシーを、サルではジストニアを引き起こさなかったため、錐体外路症状（EPS）のリスクは低いことが示唆された。[ 5 ]好ましくない物理化学的特性のため、この薬剤はラットにおいて5%未満という非常に低い経口バイオアベイラビリティを示すことがわかった。 [ 8 ]
Lu 35-138は2002年までに科学文献に初めて記載されました。 [ 4 ]これはデンマークのルンドベック社によって開発されていました。[ 1 ] [ 2 ]この薬は、2003年12月に開発が中止される前に、統合失調症の第2相臨床試験に達しました。 [ 1 ]
この化合物は、D4 受容体への親和性が高く (Ki 5 nM)、完全拮抗薬として作用するとともに、同様に強力なセロトニン受容体取り込み阻害作用 (IC50 3 nM) を示す。この分子は、α1 および D2 受容体活性をいくらか保持しており (D4 受容体活性の約 10～15 倍)、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、リスペリドンと比較してセロトニン受容体選択性が向上している。運動亢進試験では、41 はラット (アンフェタミン誘発) で 4 mg/kg sc、マウス (PCP 誘発) で 13 mg/kg sc の ED50 を示した。LU 35-138 はラットでカタレプシーを引き起こさず、ラットの水迷路試験で空間記憶を低下させず、霊長類でジストニアを引き起こさなかった。このプロファイルは、錐体外路症状や認知機能への悪影響を伴わずに抗精神病作用を発揮する可能性を示唆していた。
ラットでは 5% 未満であることが実証されています (データは示されていません)。