DOCK8欠損症

DOCK8欠損症
その他の名前	細胞分裂促進因子8タンパク質欠損による複合免疫不全症、DOCK8欠損によるCID
DOCKS欠損症は常染色体劣性遺伝性疾患である

DOCK8 欠損症はDOCK8免疫不全症候群とも呼ばれ、高免疫グロブリン E 症候群の常染色体劣性遺伝形式であり、免疫グロブリン Eレベルの上昇、好酸球増多、ブドウ球菌やウイルスによる反復感染を特徴とする遺伝性疾患です。DOCK8遺伝子の変異によって引き起こされます。

DOCK8欠損症の徴候と症状は、常染色体優性型のSTAT3欠損症と類似している。しかし、DOCK8欠損症では骨格や結合組織の障害はなく、罹患した個人は常染色体優性高IgE症候群の患者に特徴的な顔貌を呈さない。DOCK8欠損症の小児は、湿疹、呼吸器および皮膚のブドウ球菌感染症を患うことが多い。^{[1] [2]}

これら以外にも、再発性真菌感染症や再発性ウイルス感染症（伝染性軟属腫、単純ヘルペス、帯状疱疹など）、再発性上気道感染症（肺炎球菌、インフルエンザ菌、 RSウイルス、アデノウイルスなど）、再発性副鼻腔炎、再発性中耳炎、乳様突起炎、肺炎、気管支拡張症を伴う気管支炎、骨髄炎、カンジダ症、髄膜炎（クリプトコッカスまたはインフルエンザ菌による）、心膜炎、サルモネラ腸炎、ジアルジア症など、多くの再発性感染症が観察されています。その他の皮膚疾患には、扁平上皮癌/異形成（外陰部、肛門、顔面）などがあります。免疫の問題もよく見られ、自己免疫性溶血性貧血、重度のアレルギー（食物と環境の両方）、喘息、反応性気道疾患などがある。神経系も影響を受ける可能性があり、DOCK8欠損症の人に見られる症状には、片麻痺、虚血性脳卒中、くも膜下出血、顔面麻痺などがある。血管の合併症もよく見られ、大動脈瘤、脳動脈瘤、血管閉塞および低灌流、白血球破砕性血管炎などがある。^{[1] [2] [3] [4]}

DOCK8、または「細胞分裂の献身者8」は、細胞のアクチン骨格の調節に関与するタンパク質です。DOCK8は多くの癌で失われており、DOCK8欠損症の人は悪性腫瘍を発症しやすいため、腫瘍抑制因子である可能性もあります。変異すると、誤ったタンパク質が生成されるため、細胞内にはせいぜい微量の機能的DOCK8タンパク質しかありません。DOCK8には、フレームシフト変異、ナンセンス変異、微小欠失、そして最も一般的なのは大規模欠失など、欠失症や免疫グロブリンE過剰症を引き起こす可能性のあるさまざまな機能喪失変異があります。^{[3] [4]} T細胞（T細胞リンパ球減少症）およびその他のリンパ球の数が少ないことが感染に対する感受性の原因であると考えられ、体液性免疫の低さがワクチンに対する反応が低い原因です。しかし、DOCK8がT細胞の喪失にどのように関与しているかは不明です。^[4]

診断は、 DOCK8遺伝子の変異を調べる遺伝子検査を行った後にのみ確定できる。しかし、IgE値が高く、好酸球増多症があれば疑われることがある。他の疑わしい検査所見としては、B細胞、T細胞、NK細胞の減少、高ガンマグロブリン血症などがある。^[1] DOCK8欠損症の人はIgM値が低く、二次免疫応答が損なわれているため、常染色体優性高IgE（STAT3欠損症）と区別できる。^{[3] IgGおよびIgA値は通常、正常から高い。}血小板減少症とそれに伴う血性下痢の存在、および遺伝パターンによって、類似のX連鎖性ウィスコット・アルドリッチ症候群と区別できる。CXCR4の変異によって引き起こされるWHIM症候群は、同様の慢性皮膚ウイルス感染症に関連している。^[4]

DOCK8欠損症の治療は、感染症の予防と治療に重点を置いています。感染症がある場合、広域スペクトル抗生物質が一般的な治療法ですが、一部の感染症（肺膿瘍など）では外科的治療が必要です。気腫瘤は手術で治療できる場合もありますが、その利点は不明です。^[3]

皮膚膿瘍に対しては、局所および全身の抗生物質や抗真菌剤とともに外科的治療も推奨される。 ^[3]

トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ペニシリン、セファロスポリンなどの全身抗生物質による長期治療は、皮膚や肺の感染症の予防に効果的です。DOCK8欠損症に使用されるその他の治療法には、白血球機能を改善するクロモグリク酸ナトリウムや皮膚の状態を改善するイソトレチノインなどがあります。^[3]

治療には静脈内免疫グロブリンが使用されることもありますが、その効果は証明されていません。レバミゾールも効果がありません。インターフェロンガンマとオマリズマブでは、さまざまな臨床結果が報告されています。2人の患者は骨髄移植で治癒しました。^[5] シクロスポリンAは現在研究対象となっており、予備的な結果では効果があることが示されています。^[3]造血幹細胞移植に関する初期の研究では結論は曖昧でしたが、その後の研究では免疫機能を改善することが示されています。^[3]

複合免疫不全症（CID）の患者は、感染や炎症による重大な合併症による臓器障害を経験する前に造血幹細胞移植（HSCT）を受けると、一般的に生存率が向上します。^[6] DOCK8免疫不全症の場合、一部の患者（研究では30％）は治療前に既存の肺障害（通常は慢性呼吸器感染症による）のために肺機能が完全に回復しなかったことを考慮すると、これは特に重要です。^[7]

幸いなことに、現代の造血幹細胞移植治療では、若年成人における造血幹細胞移植の良好な結果が報告されています。さらに、ほとんどの患者において、造血幹細胞移植治療後に湿疹や伝染性軟属腫の感染症が解消または改善しました。^[7]

DOCK8欠損症の小児は長生きできない傾向があり、敗血症は若年者の死亡原因として一般的である。中枢神経系および血管の合併症も死亡原因として一般的である。^[3]

DOCK8欠損症は非常に稀で、^[1] 100万人に1人未満の割合で発見されると推定されています。^[2] 2012年時点で32人の患者が診断されています。^[5]

DOCK8欠損症は2004年に初めて報告されました。^[1]この変異は2009年に発見されました。^[5]

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^[2]