クリプトコッカス症

クリプトコッカス症は、主に肺に感染し肺炎として現れる、あるいは脳に感染し髄膜炎として現れる、致命的な可能性のある真菌感染症です。^{[ 4 ] [ 9 ] [ 12 ]}肺が感染すると、咳、呼吸困難、胸痛、発熱が見られます。 ^{[ 5 ]}脳が感染すると、頭痛、発熱、首の痛み、吐き気と嘔吐、光過敏症、錯乱または行動の変化などの症状が現れます。^{[ 5 ]}また、皮膚を含む体の他の部分にも影響を及ぼし、壊死組織を伴う液体で満たされた結節が複数現れることがあります。^{[ 6 ]}

これは、クリプトコッカス・ネオフォルマンスまたはまれにクリプトコッカス・ガッティという真菌 によって引き起こされ、空気中の胞子を吸い込むことによって感染します。[ 4 ]^{これらの真}菌は、土壌、腐った木材、ハトの糞、および一部の樹種の空洞に世界中で見られます。^{[ 9 ] [ 13 ]}一般的に、C.ネオフォルマンスは、HIV/AIDS 患者や免疫抑制剤を服用している人に感染し、健康な人には通常影響しませんが、C.ガッティ(カナダと米国の一部で見られる) は影響します。^{[ 9 ] [ 13 ]}吸い込まれると、乾燥した酵母細胞が肺に定着し、そこで免疫細胞によって除去されるか、休眠状態になるか、感染を引き起こして広がるかのいずれかになります。^{[ 14 ]}  

診断は、罹患組織のサンプルからクリプトコッカスを分離するか、体液の染色を用いて真菌を直接観察することによって行われます。 ^{[ 9 ]}脳脊髄液、喀痰、皮膚生検から培養することができます。^{[ 9 ]} 特徴的な神経画像所見には、拡張したヴィルヒョウ・ロビン腔、「汚れた脳脊髄液サイン」^{[ 15 ]}、水頭症、クリプトコッカス腫、および脳底の混濁サインが含まれます。これらの所見の多くは非特異的ですが、基底髄膜増強の存在は、将来の脳梗塞の発症と関連しているため重要です。治療はフルコナゾールまたはアムホテリシン Bで行われます。^{[ 9 ] [ 10 ]}

2009年のデータによると、世界中で毎年発生するクリプトコッカス髄膜炎の症例は約100万件で、そのうち70万件がサハラ以南のアフリカで発生し、年間60万人が死亡していると推定されています。^{[ 16 ]}クリプトコッカス症は1970年代以前はまれでしたが、臓器移植を受けた人や免疫抑制剤を服用している人などのリスクグループで増加しました。^{[ 9 ]} 1980年代半ばには症例数が急増し、80%以上がHIV/AIDS患者に発生しました。^{[ 9 ]}ハトの飼育者（またはハトと多くの時間を過ごす人）は、ハトの糞便と真菌が関連しているため、原発性皮膚クリプトコッカス症を含むクリプトコッカス感染症の発生率が高いことが知られています。^{[ 17 ]}

クリプトコッカスは、感染経路と感染部位によって分類されるのが一般的である。^{[ 18 ]}通常は肺から始まり、その後、体の他の部分、特に脳と神経系に広がる。^{[ 1 ]}皮膚への感染はまれである。^{[ 1 ]}

肺が感染すると、咳、息切れ、胸痛、発熱などの症状が現れ、肺炎に似た状態になります。^{[ 5 ]}倦怠感を感じることもあります。^{[ 4 ]}脳が感染すると、頭痛、発熱、首の痛み、吐き気や嘔吐、光過敏、錯乱、行動の変化などの症状が現れます。^{[ 5 ]}また、皮膚、目、骨、前立腺など、体の他の部分にも影響を及ぼします。^{[ 9 ]}皮膚では、壊死した組織を伴う液体で満たされた結節が複数現れることがあります。^{[ 6 ]}感染部位によっては、視力低下、視界のぼやけ、眼球運動障害、記憶喪失などの症状が現れることもあります。^{[ 9 ]}

肺が感染している場合は症状の発現が突然であることが多く、中枢神経系が影響を受けている場合は数週間かけて徐々に症状が現れる。^{[ 9 ]}

HIVやAIDS患者では、クリプトコッカス感染症の兆候や症状が遅れて現れることがあります。HIV/AIDS患者では、クリプトコッカス抗原検査が陽性になると、症状が現れる3週間前に陽性となることがあります。また、数年後に潜伏クリプトコッカス症が再活性化する人もいます。HIV患者では約50%の人が発熱しますが、以前は健康で免疫機能が正常だったクリプトコッカス症患者では発熱はまれです。^{[ 19 ]}

クリプトコッカス症はエイズによく見られる日和見感染症であり、特にアフリカのエイズ患者に多く見られます。リスクを高めるその他の病態には、特定の悪性腫瘍（リンパ腫など）、肝硬変、臓器移植、長期コルチコステロイド療法などがあります。^{[ 20 ]}

土壌中に世界的に分布している。^{[ 21 ]}クリプトコッカス症の蔓延は、エイズの発生率の増加や免疫抑制剤の使用拡大など、多くの理由から過去50年間で増加している。^{[ 22 ]}

ヒトでは、C.  neoformansは主に皮膚、肺、中枢神経系（髄膜炎を引き起こす）に感染します。^{[ 22 ]}まれに、眼や前立腺などの他の臓器にも影響を与えることがあります。^{[ 22 ]}

原発性皮膚クリプトコッカス症（PCC）は、全身感染によって広がる二次性皮膚クリプトコッカス症とは異なる、明確な臨床診断です。男性の方が感染しやすい傾向があり、2020年の研究では、この性差は、テストステロンによって発現が促進される、クリプトコッカス・ネオフォルマンスによって産生されるジベレリン酸（GA）と呼ばれる成長ホルモンによるものである可能性が示されています。 [ 23 ^]感染の 大部分は上肢に発生します。PCCで分離される菌種には、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（最も一般的）、クリプトコッカス・ガッティ、クリプトコッカス・ローレンティなどがあります。播種性感染を除けば、PCCの予後は一般的に良好です。^{[ 24 ]}

病変の形態学的記述では、臍状陥凹のある丘疹、結節、紫色の局面が示され、伝染性軟属腫やカポジ肉腫などの他の皮膚疾患に似ていることがあります。これらの病変は、エイズ患者における全身感染の他の兆候が現れる数か月前に出現することがあります。^{[ 25 ]}

クリプトコッカス（C.  neoformansとC.  gattiiの両方）は、HIV やその他の免疫不全状態の成人にみられる肺侵襲性真菌症で一般的な役割を果たしています。^{[ 20 ]}また、健康な成人にもはるかに低い頻度と重症度で影響を及ぼし、健康な宿主は症状がないか軽度である場合があります。^{[ 26 ]}免疫能が正常な宿主は治療を求めたり必要としたりしないかもしれませんが、注意深く観察することが重要です。^{[ 27 ]} クリプトコッカス肺炎は、特に免疫不全の人では、中枢神経系（CNS）に播種する可能性があります。^{[ 28 ]}

肺クリプトコッカス症は世界中に分布しており、診断能力の限界から診断が見落とされがちです。肺結節が最も一般的な放射線学的特徴であるため、臨床的にも放射線学的にも肺癌、結核、その他の肺真菌症と類似することがあります。播種性疾患がない場合、培養および血清を用いたラテラルフローデバイスによるクリプトコッカス（CrAg）抗原の感度はまれにしか陽性になりません。^{[ 20 ]}さらに、肺クリプトコッカス症はクリプトコッカス髄膜炎の予後を悪化させます。^{[ 20 ]}

クリプトコッカス髄膜炎（脳を覆う組織である髄膜の感染症）は、肺感染症（観察されているか、または未検出）から真菌が拡散することによって起こると考えられています。髄膜炎が存在する場合、脳全体に無症状で拡散することもよくあります。細胞性免疫に欠陥のある人、例えばエイズ患者は、播種性クリプトコッカス症に特に罹患しやすいです。クリプトコッカス症は、治療しても致命的となることが多いです。3か月以内の致死率は、高所得地域では9%、低・中所得地域では55%、サハラ以南のアフリカでは70%と推定されています。2009年時点で、世界中で年間約95万8000件の症例があり、感染後3か月以内に62万5000人が死亡しています。^{[ 29 ]}

C.  neoformans感染症は免疫不全者（エイズ患者など）における日和見感染症として最も一般的に発生するが、 C.  gattiiは免疫機能が正常な人にも感染することが多い。^{[ 30 ]}

クリプトコッカス属（ C.  neoformansとC.  gattii の両方）は、HIV 感染者の髄膜炎症例の 68% の原因となっている。 ^{[ 19 ]}クリプトコッカスは、健康な成人では「新興」疾患と考えられている。 ^{[ 31 ]}免疫不全者では感染率が明らかに高いが、いくつかの研究では、T 細胞介在反応と損傷の役割により、HIV 以外のクリプトコッカス髄膜炎患者の死亡率が高いことを示唆している。 ^{[ 32 ]} CD4+ T 細胞はクリプトコッカスに対する防御において役割を担っていることが証明されているが、炎症反応により臨床状態の悪化にも寄与する可能性がある。 ^{[ 33 ]}

症状の発現はしばしば亜急性で、数週間かけて徐々に悪化し、診断の遅れは死亡率の上昇と関連している。^{[ 22 ] [ 19 ]}

脳脊髄液（CSF）または血液中のクリプトコッカス抗原に対するラテラルフローアッセイによる抗原検査は、クリプトコッカス症に対して99%を超える感度と特異度を有します。 ^{[ 19 ]} CSF真菌培養は、微生物学的治療の失敗（抗真菌薬による感染症の治療の失敗）があるかどうかを判断できます。CSF真菌培養は、クリプトコッカス髄膜炎の診断に対して90%の感度と100%の特異度を有します。CSF細胞分析は、リンパ球の増加、タンパク質の減少、およびグルコースの減少を特徴とします。^{[ 19 ]}中枢神経系以外の部位にクリプトコッカス症がある人（例：肺クリプトコッカス症）には、中枢神経系疾患の兆候や症状がなくても、脳脊髄液（CSF）を検査してクリプトコッカス髄膜炎の証拠を評価するために腰椎穿刺が適応となります。髄液、喀痰、尿の培養によるクリプトコッカス抗原（莢膜物質）の検出は確定診断となる。^{[ 34 ]}重度の感染症では血液培養が陽性となることがある。髄液の墨汁染色は従来の顕微鏡診断法であるが、^{[ 35 ]}初期感染では感度が低く、培養陽性のクリプトコッカス髄膜炎患者の15～20%を見逃す可能性がある。^{[ 36 ]}クリプトコッカス抗原を検出するための迅速診断法には、ラテックス凝集試験、ラテラルフロー免疫クロマトグラフィーアッセイ（LFA）、酵素免疫測定法（EIA）などがある。ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）は組織検体で使用されており、PCRはクリプトコッカス感染症に対して82%の感度と98%の特異度を有する。^{[ 19 ]}

クリプトコッカス症は非常に亜急性の感染症で、HIV/AIDS患者では症状のある髄膜炎の発症前に数週間から数か月にわたる長期の無症状期があります。サハラ以南のアフリカでは、CD4数が100細胞/μL未満の人では、末梢血中の検出可能なクリプトコッカス抗原の有病率は4～12%であることがよくあります。^{[ 37 ] [ 38 ]} クリプトコッカス抗原スクリーニングとフルコナゾールによる予防的治療は、クリプトコッカス髄膜炎を回避することで医療システムのコスト削減につながります。^{[ 39 ]} 世界保健機関は、CD4<100細胞/μLでケアを受けるHIV感染者に対してクリプトコッカス抗原スクリーニングを推奨しています。^{[ 40 ]}この検出されない無症状のクリプトコッカス（抗真菌療法で予防的に治療されない場合）は、HIV治療を受けていても、クリプトコッカス髄膜炎を発症することがよくあります。^{[ 38 ] [ 41 ]} アフリカでは、HIV治療開始後の死亡の20～25%がクリプトコッカス症によるものです。効果的な予防治療は不明であり、現在の投与量と期間に関する推奨事項は専門家の意見に基づいています。米国でのスクリーニングは議論の的となっており、費用対効果とCD4<100細胞/μLにおけるクリプトコッカス抗原の米国での3%の有病率にもかかわらず、公式ガイドラインではスクリーニングを推奨していません。^{[ 42 ] [ 43 ]}

フルコナゾールやイトラコナゾールなどの抗真菌薬による予防は、CD4細胞数が少なく、クリプトコッカス抗原スクリーニング検査が利用できない状況でクリプトコッカス症を発症するリスクが高い人の感染リスクを軽減します。^{[ 44 ]}

HIV感染のない人に対する治療選択肢は十分に研究されていません。初期治療（導入療法）には、静脈内投与のアムホテリシン Bと経口投与のフルシトシンの併用が推奨されています。 ^{[ 45 ]}

エイズ患者は、疾患の負担が大きく、死亡率も高い（10週間で30～70%）ことが多い。推奨される治療法は、アムホテリシン Bとフルシトシンである。アムホテリシン Bにフルシトシンを追加すると、真菌の早期消失と生存率の向上につながるが、多くの低所得地域では容易に入手できない。^{[ 19 ]}フルシトシンが入手できない場合は、アムホテリシンとフルコナゾールを併用すべきである。^{[ 40 ]}アムホテリシンベースの導入療法は、フルコナゾール単剤療法よりもはるかに優れた微生物学的活性を持ち、10週間で30%高い生存率を示す。^{[ 34 ] [ 46 ]} システマティックレビューに基づくと、資源が限られた環境で最も費用対効果の高い導入療法は、 高用量フルコナゾールと組み合わせた1週間のアムホテリシンBであると思われる。^{[ 46 ]} 上記の初期導入療法後、典型的な維持療法は、少なくとも8週間の経口フルコナゾール投与であり、その後はフルコナゾールによる二次予防が用いられる。^{[ 40 ]}

HIVの治療開始時期の決定は、他の日和見感染症とは大きく異なるようです。大規模な多施設共同試験では、ARTを4～6週間延期する方が、診断後1～2週間でARTを開始するよりも1年生存率が15%向上し、全体的に好ましいことが示されています。^{[ 47 ]} 2018年のコクランレビューでも、抗真菌薬治療でクリプトコッカス症が改善し始めるまで治療開始を遅らせることが支持されています。^{[ 48 ]}

HIV関連クリプトコッカス髄膜炎患者の約50%に頭蓋内圧亢進がみられ、通常は真菌負荷が高いことと関連しています。髄液を排出して頭蓋内圧を下げるための定期的な（多くの場合毎日）腰椎穿刺は、クリプトコッカス髄膜炎患者（HIVの有無にかかわらず）の死亡率低下と関連しています。^{[ 19 ] [ 49 ] [ 11 ]}しかし、非交通性水頭症（局所神経症状または精神障害として現れることがある）が疑われる患者では、腰椎穿刺による脳ヘルニアのリスクがあるため、水頭症を除外するために腰椎穿刺の前に脳のCTまたはMRIが必要です。非交通性水頭症は、HIV関連クリプトコッカス髄膜炎患者ではまれです。^{[ 19 ]}

クリプトコッカス症は通常、エイズ、コルチコステロイドの使用、糖尿病、臓器移植などの免疫抑制状態にある人々と関連付けられています。^{[ 50 ]}クリプトコッカスには、クリプトコッカス・ネオフォルマンスとクリプトコッカス・ガッティという、臨床的に重要な2つの種があります。^{[ 51 ]} C. ガッティは以前は熱帯気候と免疫能が正常な人にのみ見られると考えられていましたが、カナダや北米西部などの地域での最近のC. ガッティの発見は、この地理的パターンに関する当初の想定に疑問を投げかけています。^{[ 52 ]}

2009年のデータによると、世界中で毎年発生するクリプトコッカス髄膜炎の症例は約100万件で、そのうち70万件がサハラ以南のアフリカで発生し、年間60万人が死亡していると推定されています。^{[ 16 ]} 2014年には、 CD4+細胞数が少ない人々の間で、年間発生率は27万8000件と推定されました。そのうち22万3100件がクリプトコッカス髄膜炎でした。^{[ 53 ]}クリプトコッカス髄膜炎の症例の約73%はサハラ以南のアフリカで発生しています。18万人以上がクリプトコッカス髄膜炎で死亡しており、そのうち13万5000人がサハラ以南のアフリカで発生しています。クリプトコッカス髄膜炎の致死率は、感染が発生した国によって大きく異なります。低所得国では、クリプトコッカス髄膜炎の致死率は70%です。これは中所得国とは異なり、中所得国では致死率は40%です。富裕国では、致死率は20%です。^{[ 53 ]}エイズ関連の死亡の19%はクリプトコッカス症によるものです。^{[ 54 ]}クリプトコッカス症は、HIV/エイズ患者の死亡原因の第2位であり、死亡の40%を占める結核に次ぐものです。^{[ 55 ]}サブサハラアフリカでは、HIV患者の約3分の1がクリプトコッカス症を発症します。^{[ 56 ]}

クリプトコッカス症は猫にも見られ、まれに犬にも見られます。猫では最も一般的な深在性真菌症で、通常は鼻や副鼻腔の慢性感染や皮膚潰瘍を引き起こします。猫は局所組織の炎症により鼻梁に隆起ができることがあります。猫ではFeLV感染と関連している場合があります。クリプトコッカス症は犬や猫に最も多く見られますが、牛、羊、山羊、馬、野生動物、鳥類も感染する可能性があります。土壌、鶏糞、鳩の糞などが感染源となります。^{[ 65 ] [ 66 ]}

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