カルシフィラキシス

カルシフィラキシス
その他の名前	石灰沈着性尿毒症性細動脈症（CUA）
末期腎疾患患者の腹部のカルシフィラキシー。マーキングの単位は cm です。
専門	腎臓学
症状	痛みを伴う壊死性皮膚病変
合併症	感染症、敗血症
リスク要因	女性、肥満、ワルファリンの使用、プロテインCまたはS欠乏、低アルブミン血症、糖尿病、ビタミンD誘導体（カルシトリオール、全身ステロイド）の使用
診断方法	臨床的には、皮膚生検が診断に役立つ可能性がある
処理	透析、鎮痛剤、外科的創傷デブリードマン、副甲状腺摘出術
薬	チオ硫酸ナトリウム
予後	1年死亡率は45～80%
頻度	米国の透析患者の1～4%

カルシフィラキシスは、石灰化尿毒症性細動脈症（CUA）または「グレースケール」としても知られ、痛みを伴う皮膚病変を特徴とするまれな症候群です。カルシフィラキシスの病因は不明ですが、脂肪組織内および皮膚の深層にある小血管の石灰化、血栓、そして最終的には血流不足による皮膚細胞の死が関与していると考えられています。^[1]末期腎不全の人に多く見られますが、慢性腎不全の初期段階で発生することがあり、まれに腎臓が正常に機能している人にも発生します。^{[1]カルシフィラキシスはまれですが重篤な疾患で、}透析患者の1～4％が罹患していると考えられています。^[2]慢性の治癒しない創傷を引き起こし、予後不良を示し、典型的な平均余命は1年未満です。^[1]

カルシフィラキシーは骨外石灰化の一種です。同様の骨外石灰化は、ミルクアルカリ症候群、サルコイドーシス、原発性副甲状腺機能亢進症、ビタミンD過剰症など、血中カルシウム濃度が高い人の一部に見られます。まれに、ワルファリンなどの特定の薬剤もカルシフィラキシーを引き起こすことがあります。^[3]

カルシフィラキシー病変における最初の皮膚変化は、皮膚の斑点化と網状皮斑パターンの硬化である。組織血栓症と梗塞が起こると、黒色の壊死組織が付着した潰瘍に黒色の革のような焼痂が形成される。潰瘍の周囲は通常、硬化した皮膚の板状領域である。 ^[4]これらの病変は常に非常に痛みを伴い、下肢、腹部、臀部、および陰茎に最もよく発生する。病変は複数で両側性であることもよくある。^[1]組織が梗塞しているため、創傷治癒はほとんど起こらず、潰瘍は二次感染を起こしやすい。カルシフィラキシーの多くの症例は、全身性細菌感染および死亡につながる。^[5]

カルシフィラキシーは、以下の組織学的所見によって特徴付けられます。

1. 動脈の全身性中膜石灰化、すなわち中膜石灰化。他の血管石灰化（例えば、内膜、中膜、弁）とは異なり、カルシフィラキシーは次のような特徴も持つ。
2. 小血管の壁石灰化（血管内線維症の有無にかかわらず）、血管外石灰化、血管血栓症が起こり、組織虚血（皮膚虚血、ひいては皮膚壊死を含む）を引き起こします。

カルシフィラキシーの重症型は、心臓石灰化による 拡張期心不全を引き起こす可能性があり、これを心石症と呼びます。カルシフィラキシー病変に典型的な広範囲の血管内石灰化は心筋に発生し、心室の正常な拡張期充満を妨げます。^[6]

カルシフィラキシーの原因は不明です。カルシフィラキシーは、突然の局所石灰化につながる過敏反応（アレルギー反応など）ではありません。この疾患は石灰化尿毒症性細動脈症としても知られていますが、腎不全患者に限った病気ではありません。現在、末期腎不全では、カルシウムとリン酸の恒常性が異常なために血管内にカルシウムが沈着し、転移性石灰化とも呼ばれると考えられています。カルシウムが沈着すると、これらの血管の内腔内で血栓性イベントが発生し、血管が閉塞し、続いて組織梗塞が発生します。血栓性イベントまたは虚血性イベントの特定の誘因は不明です。^[7] 脂肪細胞は、in vitroで高リン酸レベルにさらされると、脂肪細胞によって放出される血管内皮増殖因子A（VEGF-A）とレプチンを介して血管平滑筋細胞を石灰化することが示されている。カルシフィラキシスは脂肪組織に影響を及ぼす傾向があるため、これが一因となっている可能性がある。^[8]ビタミンK欠乏がカルシフィラキシスの発症に寄与しているという別の仮説も提唱されている。ビタミンKは、マトリックスGlaタンパク質（MGP）を活性化することで血管壁の石灰化を抑制し、石灰化を阻害する。末期腎疾患患者は、カリウムとナトリウムを制限する食事制限のため、ビタミンK欠乏症になりやすい。末期腎疾患患者の多くは、体内でのビタミンKのリサイクルを制限するビタミンK拮抗薬であるワルファリンという薬も服用している。 ^[8]

報告されている危険因子には、女性、肥満、リン酸カルシウム産物の上昇、ワルファリンなどの薬剤、ビタミンD誘導体（カルシトリオール、カルシウム結合剤、全身ステロイドなど）、プロテインCまたはS欠乏、血中アルブミン値の低下、糖尿病などがあります。^[9]血管手術を必要とする、または受けたことがある患者も、予後不良のリスクが高くなります。^[10]

カルシフィラキシーの診断検査はありません。診断は臨床的に行われます。特徴的な病変は虚血性皮膚病変（通常、皮膚壊死の領域を伴う）です。壊死性皮膚病変（すなわち、死につつある、またはすでに死んでいる皮膚領域）は、典型的には紫色（暗い青紫色）の病変および/または完全に黒い革のような病変として現れます。^{[11]それらは広範囲にわたる場合があり、複数見つかることがあります。疑わしい診断は、}血管炎がない状態で動脈の石灰化と閉塞を示す皮膚生検（通常はパンチ生検）によって裏付けられます。切除生検は、さらなる潰瘍および壊死のリスクが高いため行うべきではありません。^[1]皮膚生検が禁忌の場合、骨シンチグラフィーを行うことができます。研究の結果、軟部組織でのトレーサー蓄積の増加が示されました。^[12] 特定の患者では、抗核抗体検査がカルシフィラキシーの診断に役立つ場合があります。^[13]単純レントゲン写真やマンモグラフィーでも石灰化が見られる場合がありますが、これらの検査は感度が低いです。^[8]リン酸値、カルシウム値、副甲状腺値などの臨床検査は非特異的であり、カルシフィラキシーの診断には役立ちません。^[1]

カルシフィラキシーの治療には、腎臓専門医、形成外科医、皮膚科医、創傷ケアの専門家の知識を活用した多分野にわたるアプローチが必要であり、これらの専門家が協力して病気とその結果を管理します。^[8]

カルシフィラキシーを管理する上で、疼痛管理と鎮痛剤の選択は困難な作業です。疼痛は、この疾患の最も重篤かつ広範囲にわたる症状の 1 つであり、高用量のオピオイドに反応しないことがあります。モルヒネの分解により活性代謝物が生成し、腎不全患者の体内に蓄積するため、フェンタニルとメサドンはモルヒネよりも好ましい鎮痛剤です。 ^[8]ガバペンチンやケタミンなどの補助薬も鎮痛に使用されることがあります。難治性の症例では、より包括的な疼痛緩和のために脊髄麻酔薬 (神経ブロック) を使用できます。^{[1]カルシフィラキシー病変の創傷ケアには、適切なドレッシングの使用、創傷デブリードマン (壊死組織の除去)、および感染予防が含まれます。創傷感染は}敗血症 につながり、カルシフィラキシー患者の死亡原因の 1 つとなっています。外科的創傷デブリードマンは感染リスクが高いため、生存率のメリットが創傷治癒の継続や痛みの可能性を上回る場合にのみ治療として検討すべきである。^[1] 高圧酸素療法も検討される可能性がある。高圧酸素の使用により創傷への酸素供給が改善され、血流が改善され、創傷治癒が促進されることを示す小規模な回顧的研究がいくつかある。^{[14] [1]}

カルシフィラキシーの患者のほとんどはすでに血液透析、または単に透析を受けていますが、透析時間や透析頻度を増やすことができます。透析患者の大多数は、週3回4時間の透析を受けています。透析時間や透析頻度を増やす適応症には、高リン血症、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症などの電解質およびミネラル異常があり、これらはすべてカルシフィラキシー発症の危険因子でもあります。^[1] 腹膜透析患者も血液透析に移行する必要があります。血液透析だけが、リン酸塩とカルシウムのコントロールを改善するという追加の利点を持っているからです。^[15]リン酸塩とカルシウムのレベルのバランスを管理するのが難しい人には、外科的副甲状腺摘出術も推奨されます。ただし、リスクには術後の空腹骨症候群（HBS）の発症が含まれます。これは低カルシウムを引き起こし、カルシウム補給とカルシトリオールの使用を必要とする病態であり、末期腎不全とカルシフィラキシーの患者では避けるべきです。^[1]

チオ硫酸ナトリウムは、カルシフィラキシーの患者の治療によく処方されます。この薬の実際の作用機序は不明ですが、カルシウムのキレート化、血管拡張、抗酸化特性、内皮機能の回復など、いくつかの説明が提案されています。チオ硫酸ナトリウムの副作用には、高アニオンギャップ代謝性アシドーシスや高ナトリウム濃度（高ナトリウム血症）などがあります。^[16] ビスフォスフォネートは骨粗鬆症の治療によく使用されますが、カルシフィラキシーの正確な作用機序は不明であるにもかかわらず、カルシフィラキシーの治療にも使用されています。ビスフォスフォネートは遺伝性ENPP1欠損症の患者に最も効果があり、小規模な前向き研究ではカルシフィラキシー病変の進行を遅らせることが示されています。^[1] シナカルセト（副甲状腺摘出薬）は、外科的副甲状腺摘出術を受けられない可能性のある患者の副甲状腺を抑制するために使用できる経口薬です。ビタミンK補給は、高齢患者の冠動脈と大動脈弁の石灰化の進行を遅らせることも示されています。^[17]カルシフィラキシスにおける血管の石灰化を遅らせるビタミンK補給の能力は十分に研究されていません。前述のビタミンK拮抗薬であるワルファリンは、可能であれば中止する必要があります。^[8]

その他の許容される治療法としては、次の 1 つ以上が含まれます。

• 血栓溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子）
• マゴット幼虫の除去
• 基礎にある血漿カルシウムおよびリンの異常の是正（Ca x P積を55 mg2/dL2未満に低下させる）
• さらなる局所組織の外傷を避ける（皮下注射や、絶対に必要ではない点滴や輸血のすべてを避けることを含む）
• 腎移植を受けた患者も免疫抑制剤の投与を受けます。腎移植を受けた患者で、持続性または進行性のカルシフィラキシー性皮膚病変が続く場合、免疫抑制剤の投与量を減らすか使用を中止することを検討することは、カルシフィラキシーの許容できる治療につながります。
• 2013年のあるグループは血漿交換が有効であると報告し、血清マーカーとおそらくメカニズムのメディエーター（カルシプロテイン）を提案した^[18]

全体的に、カルシフィラキシーの臨床予後は不良です。末期腎不全患者の1年死亡率は45～80%です。^[1]末期腎不全でない患者の生存期間の中央値は4.2か月です。^[19]治療に対する反応は保証されていません。カルシフィラキシー患者の最も一般的な死亡原因は、治癒しない潰瘍に起因する重篤な感染症である敗血症です。 ^[1]

カルシフィラキシーは、末期腎疾患で血液透析を受けている患者や最近腎移植を受けた患者に最もよく発生します。末期腎疾患ではない患者（慢性腎臓病の初期段階や腎機能が正常など）で報告された場合、Nigwekarらはこれを非尿毒症性カルシフィラキシーと呼んでいます。^[20]非尿毒症性カルシフィラキシーは、原発性副甲状腺機能亢進症、乳がん（化学療法で治療）、肝硬変（危険なアルコール摂取による）、胆管がん、クローン病、関節リウマチ（RA）、全身性エリテマトーデス（SLE）の患者で観察されています。カルシフィラキシーは、病因にかかわらず、米国では透析患者 10,000 人あたり年間 35 人の発生率で報告されており、^[15]ドイツでは 10,000 人あたり 4 人、^[21]日本では 10,000 人あたり 1 人未満です。^[22]米国での発生率が高いのは、実際に発生率が高いためか、他の国での報告不足によるものかは不明です。腎移植患者および非尿毒症性カルシフィラキシー患者の年間発生率も不明です。カルシフィラキシー診断時の患者の平均年齢は 60 歳で、これらの患者の大多数 (60～70%) は女性です。^[23]病変の位置が中枢性 (体幹に位置) か末梢性 (四肢に位置) かは、いくつかのリスク要因によって異なります。中枢性病変は、末梢性病変のみの患者と比較して、若年患者、高BMI患者、死亡リスクが高いことが関連している。^[23]

• Weenig RH (2008)。「カルシフィラキシスの病因：Hans Selye から核因子κB へ」。J . Am. Acad. Dermatol . 58 (3): 458–71. doi :10.1016/j.jaad.2007.12.006. PMID  18206262。
• Weenig RH、Sewell LD、Davis MD、McCarthy JT、Pittelkow MR (2007)。「カルシフィラキシス：自然史、危険因子分析、および結果」。J . Am. Acad. Dermatol . 56 (4): 569–79. doi :10.1016/j.jaad.2006.08.065. PMID  17141359。
• Li JZ、Huen W (2007)。「臨床医学における画像。動脈石灰化を伴うカルシフィラキシス」。N . Engl. J. Med . 357 (13): 1326. doi :10.1056/NEJMicm060859. PMID  17898102。