変異導入におけるバイアス

前述のように、「可能性の高い山を登る」効果の最も単純なケースでは、登山者が左上か右上かの2つの固定された選択肢に直面すると考えることができます。このケースは、^{[ 3 ]によるシミュレーションを使用してモデル化されており、 [ 4 ]}によってより完全な扱いが与えられています 。 一般に、新しい突然変異の供給が任意に小さくなるにつれて進化の限界挙動は、つまり、${\displaystyle \mu N\rightarrow 0}$これは「原点固定」ダイナミクスと呼ばれます。^{[ 19 ]} 左と右の選択肢から選ぶための原点固定近似${\displaystyle j}$そして${\displaystyle k}$ヤンポルスキー・ストルツフスモデルにおける（それぞれ）は、次のように表される。

どこ${\displaystyle \mu _{ij}}$（または${\displaystyle \mu _{ik}}$） そして$\displaystyle s_{ij}}$（または$\displaystyle s_{ik}}$) は左（または右）の選択肢の突然変異率と選択係数であり、固定の確率は$\displaystyle \pi _{s}\approx 2s$ヤンポルスキー・ストルツフスモデルでは、この近似は${\displaystyle \mu N<1/10}$。

原点固定条件下の 1 ステップ ウォークの場合、式 ( 1 )で示される挙動は2 から多くの代替案に一般化されます。たとえば、Cano ら (2022) ^{[ 7 ]} は、多くの異なる有益な突然変異を持つモデル遺伝子を検討し、突然変異供給が少ない場合、突然変異バイアスの影響は適応変化のスペクトルに比例します。

いつ${\displaystyle \mu N}$が非常に小さい場合、異なる有益な対立遺伝子が同時に存在し、競合して適応を遅らせる可能性があり、これはクローン干渉として知られています。クローン干渉は、有限の遺伝的空間における進化モデルにおける突然変異バイアスの影響を軽減します。突然変異によって有利な対立遺伝子は依然として早く出現する傾向がありますが、固定される前に、より有益な後発の対立遺伝子がそれらを凌駕し、適応度の違いの影響を強めることができます。すべての可能な有益な対立遺伝子が大規模集団に確実に存在する最も極端な条件下では、最も適応した対立遺伝子が決定論的に勝利し、突然変異バイアスの影響の余地はありません。^{[ 7 ] [ 51 ]}言い換えれば、すべての有益な対立遺伝子が存在し、選択によって勝者が決定される場合、最も適応した対立遺伝子の成功確率は1であり、他のすべての対立遺伝子の成功確率は0です。したがって、有益な突然変異の有限セットを持つ遺伝子モデルでは、突然変異バイアスの影響は、次の場合に最も強くなると予想されます。${\displaystyle \mu N<<1}$しかし、${\displaystyle \mu N}$大きくなる。

クローン干渉の程度が異なる場合の突然変異の影響は、Canoら（2022）の回帰法を用いて正確に定量化できる。^{[ 7 ]} 開始状態と終了状態によって定義される特定のクラスの突然変異の変化の期待値は、(1)頻度の積に直接比例すると仮定する。${\displaystyle f(c)}$（２）初期状態と突然変異率${\displaystyle \mu (c,a)}$のパワーに引き上げられた${\displaystyle \beta }$つまり、

この方程式の対数を取ると、

どこ${\displaystyle \alpha }$は比例定数の対数です。したがって、${\displaystyle \beta }$は不明ですが、log(カウント) を log(期待カウント) に回帰した係数として推定できます。遺伝子モデルのシミュレーション（^{[ 7 ]}の右図）では、次の範囲が示されています。${\displaystyle \beta \approx 0}$高突然変異供給の下で${\displaystyle \beta \approx 1}$突然変異の供給が少ない場合。このアプローチは、突然変異スペクトルが適応的ミスセンス変化（開始コドンと終了アミノ酸で定義される）にどのように影響するかを評価するために開発されましたが、この方程式は、突然変異によって定義されるあらゆる変化のクラスに適用できる一般的な枠組みを反映しています。

これらの考察は有限の遺伝子空間に適用されることに注意してください。無限の遺伝子空間では、クローン干渉は競争によって適応速度を遅くしますが、最も適応度の高い対立遺伝子のクラスの中に常に突然変異で有利な代替対立遺伝子が存在するため、突然変異バイアスの影響を防ぐことはできません。^{[ 52 ] [ 6 ]}

一般的に、確率が与えられた一連の可能なステップがある場合${\displaystyle p_{i}}$すると、並列性の確率は二乗を合計することによって与えられます。${\displaystyle P_{para}=\sum _{i}p_{i}^{2}}$分散の定義から、${\displaystyle V}$または変動係数${\displaystyle c_{v}}$（^{[ 52 ]のボックス2または[ 15 ]}の第8章を参照）

つまり、並列性は選択肢の数を減らすか、選択肢の確率の異質性を高めることによって増加します（${\displaystyle V}$または${\displaystyle c_{v}}$この結果は、Shull ^{[ 53 ]}の 「可能性が無限で確率が等しい場合、同一の変化が何度も繰り返されると想像するのは、偶然の法則に対する信頼を揺るがす」という直観を裏付けている（p.  448）。${\displaystyle p_{i}}$突然変異の可能性の不均一性を反映しており、突然変異は並行進化に寄与する。

特に、起点固定ダイナミクスの場合、各値は${\displaystyle p_{i}}$これは突然変異起源項と固定項の積であり、どちらの項の異質性も並行進化の可能性に同様に寄与し、進化の反復性を説明する際に突然変異と選択の影響を分離することが可能です。^{[ 52 ]}起源固定条件の下で、そして仮定すると${\displaystyle \pi (s,N)\approx 2s}$したがって、^{[ 54 ]}

どこ${\displaystyle c_{v}({\boldsymbol {s}})}$そして${\displaystyle c_{v}({\boldsymbol {\mu }})}$は、それぞれ選択係数と突然変異率のベクトルの変動係数です。^{[ 52 ]}のボックス2の数値例は、突然変異が選択よりも並列性に大きく寄与する場合があることを示唆していますが、著者らは、${\displaystyle n}$上記の分母では、突然変異と選択の影響が隠れた形で混同されています（実際には、${\displaystyle n}$これは、選択によって十分に有利であり、かつ十分に突然変異を起こして観察される可能性のある経路の集合を反映している。

離散的な遺伝子型空間における進化の長期的な影響を体系的に見るには、以下の4つの視点を検討し、 （進化するシステムに特徴的な）突然変異スペクトルが進化の可能性を定義するさまざまな方法に与える影響に焦点を当てます（ ^{[ 52 ]}の扱いに従って）。

• ある点${\displaystyle X}$遺伝子型空間内の他の近隣点へのアクセスが可能。${\displaystyle X}$、突然変異の有利性（突然変異スペクトルの関数として）と適応度の利点が異なる0つ以上の上昇ステップまたはパスが存在する。${\displaystyle X}$これは一連の手順の関数です。単純な条件下では、各手順には確率があります。${\displaystyle p_{i}}$そして進化の再現性は、${\displaystyle p_{i}}$価値観。
• 適応度が増加する経路または経路における、空でないステップの集合、すなわち適応経路（中立経路または適応度が減少しない経路も考えられる）。各経路は、ステップの適応度上の利点とステップの突然変異の有利性という観点から、長さと構成を持つ。進化が特定の経路をたどる可能性は、他の可能な経路との関連において、これらの特性に何らかの形で依存するはずである。
• 適応度のピークやプラトーなどの特定の目的地、あるいは表現型ネットワークへのステップの集合に至る経路の集合（「吸引領域」）。どの目的地も、より低い点と接続する0個以上の上向き経路によって発見可能です。この集合内の点は、他の目的地への経路を持つ場合もあります。特定の目的地への進化可能性または発見可能性は、競合する経路に対するこの経路の集合に依存します。各集合には総サイズがあり、つまり、目的地に至る経路は多数または少数存在する可能性があります。
• 適応度地形には、多くのピークと経路が含まれる可能性がある。ピークと経路の集合に応じて、地形は、ランダムに選択された出発点から高い適応度を持つピークを見つける可能性が高いという意味で、ナビゲーションしやすい場合もあれば、そうでない場合もある。地形のナビゲーションしやすさは、地形内の経路の構成に関連する突然変異スペクトルに依存する。

これらの各視点に関連する理論的結果が利用可能です。 たとえば、抽象的なNKランドスケープのコンテキストでのタンパク質コード遺伝子の適応ウォークのシミュレーションでは、^{[ 8 ]} GC-AT変異バイアスの影響は、(上記)可能性の山を登るアナロジーと質的に一致する方法でタンパク質配列構成を変化させます。各適応ウォークはランダムな配列から始まり、ある局所的なピークで終わります。ウォークの方向と最終的なピークは、変異バイアスに依存します。^{[ 8 ]}たとえば、GCへの変異バイアスの下での適応ウォークは、GCリッチコドン(Gly、Ala、Arg、Pro)を持つアミノ酸をより多く含むタンパク質をもたらし、同様に、ATバイアスの下での適応ウォークは、ATリッチコドン(Phe、Tyr、Met、Ile、Asn、Lys)を持つアミノ酸をより多く含むタンパク質をもたらします。粗いランドスケープでは、初期効果は似ていますが、適応ウォークは短くなります。^{[ 8 ]}つまり、突然変異バイアスは、（適応ウォークにおいて）突然変異バイアスによって有利な結果が豊富に含まれるステップ、パス、および局所ピークを優先する傾向がある。これは、システムが構成軸に沿って特定の方向に累積的に移動する方向性トレンドの概念を示している。

転写因子結合部位 の経験的適応度ランドスケープを用いて、遷移-転換バイアスの影響が調査されてきた。 ^{[ 55 ]} 各ランドスケープは、数千種類の異なる8ヌクレオチド断片を生成し、それらが特定の転写因子にどれだけよく結合するかを測定することに基づいている。各ランドスケープ上の各ピークは、ヌクレオチド変化であるステップで構成される一連のパスによってアクセス可能であり、各ステップは遷移または転換のいずれかである。すべての可能な遺伝的変化の中で、遷移と転換の比率は1:2である。しかし、特定のピーク（特定の経験的ランドスケープ上）に至るパスの集合は、1:2とは異なる可能性のある特定の遷移-転換構成を持つ。同様に、進化するシステムは、突然変異において特定の遷移-転換バイアスを持つ。突然変異バイアス（進化するシステムの）が構成バイアス（ランドスケープの）に近づくほど、進化するシステムがピークを見つける可能性が高くなる。^{[ 55 ]} したがって、特徴的な遷移-転換バイアスを持つ特定の進化するシステムの場合、ランドスケープの中には、他のランドスケープよりもナビゲートしやすいものがある。進化するシステムの突然変異バイアスが景観の構成バイアスと一致するときに、ナビゲーション性が最大化される。^{[ 55 ]}

最後に、適応度（ピーク、上昇経路、ピークに至る経路の集合）に基づいて遺伝子型を整理するのではなく、遺伝子型-表現型マップを使用して表現型に基づいて遺伝子型を整理することができます。特定の表現型は、その表現型を持つすべての遺伝子型を含む遺伝子型空間内のネットワークを識別します。^{[ 56 ]}進化するシステムは、同じ表現型を持つ遺伝子型のネットワーク内で中立的に拡散する可能性がありますが、表現型間の変換は中立的ではないと想定されます。表現型によって定義された各ネットワークには、第一近似として、ネットワーク内の遺伝子型の数の関数である発見可能性があります。^{[ 5 ] [ 57 ]} 例えば、標準的な遺伝暗号を遺伝子型-表現型マップとして使用すると、表現型ロイシンには6つのコドンがあり、トリプトファンには1つしかありません。ロイシンの方が見つけやすいのは、ロイシン以外の遺伝子型からの変異経路が多いからです。この考え方は、RNAフォールド（表現型とみなされる）がRNA配列にマッピングされる方法にも適用できます。例えば、進化シミュレーションでは、配列が多いRNAフォールドの方が見つけやすいことが示されており、これは変異によって過剰サンプリングされるためです。^{[ 5 ]}同様の点が、制御ネットワークのサブ構造に関して指摘されています^{[ 58 ] （ [ 57 ]}も参照）。

上記の結果は、これまでと同様に有限空間に適用されます。無限空間では、探索されるべき残りの有益な突然変異のセットは無限であり、突然変異によって有利なオプションと突然変異によって不利なオプションの無限の供給が含まれます。したがって、無限空間での進化は、短期的に適用される突然変異効果の減少なしに、突然変異によって有利な方向に永遠に継続することができます。たとえば、そのような無限空間に対して式（1 ）を検討することができます。Gomezら（2020） ^{[ 6 ]}のモデルでは、2つの形質を介して無制限の適応が可能になります。1つは有益な突然変異率が高く、もう1つは選択的利益が大きい形質です。このモデルでは、突然変異の供給が非常に高い場合でも、突然変異バイアスは長期的な進化において重要であり続けます。

変異スペクトルが適応変化のスペクトルを形成するという直接的な証拠は、変異スペクトルを直接操作する研究から得られます。ある研究^{[ 9 ]}では、異なる変異スペクトルを持つ3つの大腸菌株（野生型、mutH、mutT ）を用いて、セフォタキシム耐性を繰り返し進化させました。進化した株における耐性変異のスペクトルは、親株と同じ自然変異のパターンを示しました。具体的には、${\displaystyle A:T\rightarrow C:G}$mutTによって促進されるトランスバージョン（左側の棒グラフ）は、mutT親株由来の耐性株（添付図の青色部分）に非常に多く見られ、同様に、mutH親株由来の耐性株（赤色部分）は、 mutHによって促進されるヌクレオチド遷移変異（中央の棒グラフ）を持つ傾向がある。このように、変異スペクトルの変化は、それに応じて適応変化のスペクトルも変化する。

別の研究^{[ 12 ]}では、 P. fluorescensのAR2株はntrB遺伝子のA289C変異という特定の変化によって圧倒的に（95%以上）運動性の喪失に適応したのに対し、Pf0-2x株は複数の遺伝子の多様な変化によって適応したことが示された。AR2誘導体のパターンは変異ホットスポットに起因していた。ホットスポットの挙動は主に2つの株間の同義置換に関連していたため、実験者は遺伝子工学を用いてAR2からホットスポットを除去し、コード化されたアミノ酸配列を変更せずにPf0-2xにホットスポットを追加することができた。これにより結果の質的パターンが逆転し、改変されたAR2（ホットスポットを除去するように改変）は多様な変化によって適応したが、改変されたホットスポットを持つ改変Pf0-2xは80%の確率でA289C変異によって適応した。

利用可能な証拠の別の使い方は、段階的効果の考え方に焦点を当てることであり、これは到着バイアスの理論を、可能な形態に対する「制約」または「限界」という直感的な概念から区別するものです。特に、ホットスポットや変異誘発アレルに関連する劇的な効果は脇に置いて、ヌクレオチド変異における通常の量的バイアスの影響を検討することができます。多くの研究により、変異におけるわずかな数倍のバイアスが進化に数倍の影響を与えることが確立されており、いくつかの研究は、変異率と適応的変化の可能性の間にほぼ比例関係があることを示しています。^{[ 11 ] [ 10 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]}

例えば、Sackmanら（2017）^{[ 10 ]は}、4つの関連バクテリオファージにおける並行進化を研究した。それぞれの場合において、20の培養を並行して適応させ、適応させた培養のサンプルをシーケンスして原因となる変異を特定した。結果は、ヌクレオチド遷移に対する強い選好を示し、経路（右図の白と黒の棒グラフ）は29:5、イベントは74:6であった。 ^{[ 10 ]}

Pseudomonas aeruginosaのリファンピシン耐性に関する研究で、MacLean ら (2010) ^{[ 74 ]}は、 rpoB ( RNA ポリメラーゼ) 遺伝子 の 35 の耐性変異の選択係数と進化頻度を測定し、そのうち 11 の変異率を報告した。変異率は 30 倍の範囲で変動する。284 個の複製培養のセットで耐性変異体が出現する頻度は、変異率と強く、ほぼ直線的に相関する (右図)。これは、相関のない選択係数と変異率の間の相関では説明できない ( ^{[ 15 ]}の第 9 章を参照)。

上述のように、突然変異スペクトルが適応変化スペクトルに及ぼす影響は、単一のパラメータで捉えることができる。${\displaystyle \beta }$は、突然変異モデルから期待されるカウントに対する観測カウントの二項回帰係数として定義される。^{[ 7 ]}理論的考察に基づくと、期待値は${\displaystyle \beta }$0（影響なし）から1（比例的影響）までの範囲。この方法は、Canoら^{[ 7 ]}によって適応変化の3つの大規模データセットに適用され、変異スペクトルの独立した測定値に基づくモデルと、 (1)結核菌の臨床抗生物質耐性、(2)大腸菌の実験室適応、 (3)酵母Saccharomyces cerevisiaeの環境ストレスに対する実験室適応の研究で以前に特定された適応変化を比較した。いずれの場合も、${\displaystyle \beta \approx 1}$これは、突然変異バイアスの影響がほぼ比例していることを示している。著者らは、これは遷移-転換バイアスの影響だけによるものではないと報告している。${\displaystyle \beta \approx 1}$これは、遷移-転換バイアスとヌクレオチド変異スペクトルの他の側面の両方に適用されます。^{[ 7 ]}

入手可能な証拠の最後の用途は、理論が関連する可能性のある自然条件の範囲を検討することです。実験室研究は因果関係を確立し、効果の大きさを評価するために使用できますが、理論が自然界のどこに適用されるかについての直接的な指針は提供しません。^{[ 52 ]}で指摘されているように、適応の研究のほとんどは、特定の突然変異を特定する遺伝子分析を含んでおらず、原因となる突然変異を特定しようとするまれなケースでは、結果は通常、解釈の問題の対象となるごく少数の変化のみを示唆します。^{[ 75 ]したがって、主要な研究[ 72 ] [ 11 ] [ 13 ]} で採用された戦略は、遺伝学的手法を使用して、推定される適応突然変異の提案された機能的効果が検証された信頼できる適応のケースに焦点を当てることです。

Payneら^{[ 72 ]}は、ヌクレオチド遷移に対する強い変異バイアスを示す 結核菌の臨床的に同定された株における抗生物質耐性の原因となる変異の間で遷移バイアスの影響を調べた^{[ 76 ]} 。 彼らは、観察された遷移-転換比を、変異バイアスがない場合の1:2の帰無仮説と比較した。2つの異なるキュレーションされたデータベースを使用して、遷移:転換比は1755:1020と1771:900、つまり、それぞれ帰無仮説に対して3.4倍と3.9倍の濃縮であることがわかりました。 彼らはまた、1つの遷移(ATGからATA)または2つの異なる転換(ATGからATTまたはATC)によって起こり得るMetからIleへの置換の特殊なケースを利用しました。この可能性の1:2の比率は、再び、変異バイアスとは無関係な効果の帰無仮説を表しています。実際、耐性分離株の変異は、遷移-転換比が88:49と96:39（2つのデータセットの場合）であり、つまり、ヌル期待値の3.6倍と4.9倍である。この結果は、アミノ酸レベルでの選択によるものではない。なぜなら、変化はすべてMetからIleへの変化だからである。この結果の重要な点は、変異バイアスが選択的に区別できない場合にのみ機能するということではなく、むしろ、ヌクレオチド遷移へのバイアスは、MetからIleの場合と、一般的にアミノ酸置換の場合の両方で、およそ4倍であるということである。

自然界における並行適応に関する既発表研究のメタ分析では、はるかに広範な分類学的範囲が示唆されている。 ^{[ 11 ]}この研究では、著者らは、スペクトルチューニング、心臓配糖体^{[ 77 ]} やテトロドトキシン[ ^{78 ] [ 79 ]}などの天然毒素に対する耐性、前腸発酵などを含む、分子レベルまで追跡された10件の既発表の並行適応事例を網羅するデータセットをキュレーションした。以下に示す結果（表）は、遷移-転換比が132: ⁹⁹ であり、帰無仮説の期待値1:2に対して2.7倍の濃縮であることを示している（極端な値にあまり敏感でない経路比は27:28であり、2倍の濃縮である）。したがって、この研究は、動物や植物を含む多様な分類群における並行適応のよく知られた事例において、遷移への偏りが観察されることを示している。

最後に、Storzら^{[ 13 ]は}、鳥類の高度適応に伴うヘモグロビン親和性の変化を分析した。具体的には、哺乳類や鳥類に広く見られる、シトシンメチル化が損傷と修復に及ぼす影響によるCpG部位での突然変異率の増加である CpGバイアスの影響を研究した^{[ 80 ]} 。彼らは、高地と低地の鳥類の35組のペアからなるデータセットをまとめた。各ケースで、ヘモグロビンは、高地種でより高い酸素親和性をもたらす機能的差異について評価された。適応に関連していると考えられる親和性の変化は、合計22回検出された10の異なる経路に関与していた。10の経路のうち6つはCpG突然変異に関係していたが、偶然では1つしか期待されなかった。また、22のイベントのうち10はCpG突然変異に関係していたが、偶然では2つしか期待されなかった（両方の差は有意であった）。突然変異が起こりやすい遺伝子変化がこのように濃縮されていることは、到着バイアス理論を裏付けるものであり、突然変異バイアスの予測可能な影響が自然界における適応を理解する上で重要であるというさらなる証拠を提供する。

今日では直感的に明らかと思われるが、この理論が正式に登場したのは2001年になってからである。例えば、前述のように、集団遺伝学者は、変異の導入における偏りを認識することを文字通り要求する進化発生学の課題に答えるために、1980年代にこの理論を提唱したわけではない。この遅れた登場は、^{突然変異の役割を軽視する口頭での議論の伝統、変異を生み出すプロセスではなく変異の頻度を変化させるプロセスに原因を関連付ける傾向、そして新しい}突然変異からの進化には及ばない集団遺伝学からの正式な議論など、複数の要因による「盲点」に起因するとされている[15]。

具体的には、ホールデン^{[ 61 ]}とフィッシャー^{[ 88 ]}が突然変異の傾向が進化に影響を与えるかどうかを問うた際、彼らはこれを突然変異圧の有効性の問題として捉え（後述）、突然変異率が低いため、突然変異は弱い力であり、選択によって抑制されない異常に高い突然変異率という特殊な場合にのみ重要であると結論付けた。彼らの進化の原因に関する概念は、利用可能な対立遺伝子の頻度を変化させることによって作用する選択をモデルとしており、そのため彼らは反復突然変異を同じように扱った。彼らの結論は、既存の変異からの進化の場合には正しい。

より一般的には、現代総合説の考え方では、進化は利用可能な対立遺伝子の頻度が変化する短期的なプロセスから生じると考えられていました。^{[ 89 ] [ 90 ]} このプロセスでは、有害な突然変異圧によって維持される低頻度対立遺伝子に焦点を当てる場合を除き、突然変異は通常重要ではありません（集団遺伝学：突然変異を参照）。たとえば、Edwards（1977）^{[ 91 ]}は、突然変異を全く考慮せずに理論的な集団遺伝学を取り上げました。Lewontin （1974）は、「決定論的理論では、移住の小さな値に敏感な集団の遺伝的構造に関する定性的または大まかな定量的結論は事実上なく、突然変異率に依存する結論もありません」と述べています。^{[ 92 ]}

ホールデンとフィッシャーの「反対圧力」の議論は、主要な思想家によって構造主義的または内在主義的思考を否定するために繰り返し使用されました（^{[ 2 ]}または^{[ 15 ]}の第 6 章の例を参照）。たとえば、フィッシャー (1930) は、「突然変異の発生を制御する仮説的な生理学的メカニズムに進化の方向性を指示する力があると考える理論群全体は、遺伝の混合理論が放棄されたら、脇に置かなければならない」と述べています。70 年後、グールド (2002) はフィッシャー (1930) を引用して、「正統発生は突然変異圧力が進化変化の要因として作用するのに十分な高さになった場合にのみ機能するため、低い突然変異率に関する経験的データは内在主義の終焉を告げる」と書いています (p.  510) ^{[ 93 ]}

このように、集団遺伝学からの議論は、変異傾向の役割に関する憶測的主張を支持するのではなく、否定するために用いられた。^{[ 3 ]}で指摘されているように、ホールデン・フィッシャーの議論の欠陥は、突然変異を既存の対立遺伝子の頻度に対する圧力としてのみ扱い、新しい対立遺伝子の発生原因としては扱っていない点にある。進化の結果に関連する対立遺伝子が当初存在しない場合、導入の偏りが結果に強い偏りをもたらす可能性がある。したがって、この理論が遅れて登場したことは、現代総合説の考え方が、既存の変異の仮定^{[ 95 ]} および力理論とどれほど密接に結びついていたかを明らかにしている。^{[ 15 ]}これらのコミットメントは現代の資料にも反映されており、例えば、SSE、SMBE、ASN 、 ESA、その他の関連専門学会が支持する米国の白書では、Futuymaら（2001）^{[ 94 ]}は、進化は遺伝子頻度を変化させるものであり、進化（このように定義される）の主な原因は選択と浮動であると事実として述べている（図）。

しかし、20 世紀末にかけて、理論家たちは、長期的な動態は古典理論では扱われていない突然変異の導入イベントに依存することに気づき始めた。^{[ 16 ] [ 18 ] [ 17 ]} 最近の文献では、既存の変異からの進化の仮定は、例えば ^{[ 96 ]}のように、ごくまれにしか明示的に示されていない 。^{[ 97 ]} より一般的には、既存の変異からの進化は、新しい突然変異からの進化とともに検討されるべき選択肢として提示されている。 ^{[ 98 ] [ 19 ] [ 99 ]}

並行性と予測可能性。この理論の並行性への適用については、上記で述べた。進化において特定の結果が繰り返される傾向は、単に選択の関数であるだけでなく、突然変異によるアクセス可能性の差（または表現型の場合は、突然変異と発達の変化）による導入の偏りも反映している。予測に関する最近のレビュー^{[ 52 ] [ 45 ]}では、この理論を、進化の反復性に寄与する突然変異の偏りの役割に適用している。

パターンの原因責任を突然変異と選択に分割する。起源固定ダイナミクスの場合、進化的傾向は突然変異と選択の組み合わせに起因する可能性があり、原理的には、進化における調節効果と構造効果の分析^{[ 67 ]}やタンパク質進化におけるアミノ酸置換のパターン^{[ 50 ]のように、これらの寄与を分離することが可能です。}

進化発生学、GPマップ、および発見可能性。発生と表現型への到着バイアス理論の適用は、遺伝子型-表現型マップの概念によって媒介されます。GPマップによって誘発されるバイアスの簡単な例を右に示します。進化するシステムは、その表現型の遺伝子型ネットワーク内で中立的に拡散し、時折別の表現型にジャンプすることがあります。表現型P0を符号化する遺伝子型の開始ネットワークから、P1とP2の遺伝子型ネットワークにつながる突然変異があります。しかし、開始ネットワークからP2につながる突然変異の数は4倍多く、特定の発生遺伝システムでは、一部の表現型の方が突然変異しやすいという考えを示しています。これは突然変異バイアスそのもの（突然変異の詳細によって引き起こされる非対称性）とは異なりますが、集団遺伝学モデルでは同じ効果をもたらす可能性があります。 ^{[ 3 ]}この場合、すべての突然変異が同じ速度で発生すると仮定すると、P2 の突然変異導入の総速度は P1 の 4 倍になります。このバイアスはヤンポルスキー・ストルツフスモデルにマッピングでき、4 倍の突然変異バイアスと同じ意味を持ちます。

短期的な進化においては、すぐに変異可能な表現型の分布が重要となる。しかし、長期的な進化においては、Fontana (2002) の図 4 に続く右の図で説明できる 2 つの異なる効果が期待できる。 ^{[ 56 ]} このネットワークは、3 つの異なる表現型 P0、P1、P2 に対応する遺伝子型を示している。時間の経過とともに、システムは同じ表現型を持つ異なる遺伝子型の間で中立的に拡散する可能性がある。まれに、ある表現型から別の表現型へのジャンプが発生することがある。短期的には、進化は遺伝子型空間の特定の点からすぐにアクセスできるものだけに依存する。中期的には、進化は開始ネットワークに対する代替表現型ネットワークのアクセス可能性に依存する。たとえば、P0 から開始すると、P1 と P2 は同じ数の遺伝子型を持っているにもかかわらず、P2 は P1 の 2 倍アクセス可能となる。長期的には、ある表現型が他のすべての表現型からどれだけ見つけやすいかが重要であり、これは（第一近似として）遺伝子型の数（より正確には、他の高適応度表現型がアクセスできるネットワークの総表面積）に関係します。この場合、P0 は P1 や P2 よりも遺伝子型が 2 倍あるため、見つけやすくなります。表現型の数が多いほど変動が偏る傾向は、Dingle ら (2022) ^{[ 82 ]によって「表現型バイアス」と呼ばれています ( [ 57 ]}も参照)。

^{この発見可能性の効果は、調節ネットワークモチーフ[ 58 ]}やRNAフォールドファミリー^{[ 82 ]}の発見可能性の研究における経験的および理論的議論の形式的基礎となっている。 右の図では、Dingleら（2022）^{[ 82 ]}が、自然界で最も一般的なRNAフォールドが配列空間で最も広く分布しているフォールドと一致するという顕著な傾向の証拠を示している。

2001年に提唱された到着バイアス理論は、現代総合説のネオダーウィニズム的見解に対する改革を求めるいくつかの提言の中で登場する。アーサーによれば^{[ 46 ]、}それは進化に対する発達主義的アプローチの一部であり、「発達的再プログラミング」による変異への内部組織化効果を強調する。別の枠組みでは^{[ 15 ] [ 2 ]、}到着バイアスの有効性は、進化を、質量作用力に支配された豊富な遺伝子プールにおける遺伝子頻度の変動過程と見なすという理論家の歴史的コミットメントを弱体化させ、現代総合説のネオダーウィニズムから集団遺伝学に基づく突然変異主義へと向かうより大きな動き（分子革命の時期に始まった）の一部である。この理論は、拡張進化総合説の文献でも「発達バイアス」という見出しの下で引用されている。^{[ 47 ]}

古典的な文献では、「突然変異圧」による進化とは、ウィルソンとボサート（1971年、p.  42 ^{[ 100 ] [ 101 ] ）のように、突然変異変換による集団の大量変容を意味する。ホールデン（1932年） [ 102 ]}  とフィッシャー（1930年）^{[ 88 ]}に続くこの理論の一般的な評価は、突然変異圧による進化は選択に抵抗されない高い突然変異率を必要とするため、あり得ないというものである。木村はさらに悲観的に、突然変異圧による変容には非常に長い時間がかかるため、実際的な目的には無視できると主張した。^{[ 62 ]}それにもかかわらず、後の経験的および理論的研究により、この理論は、多くの遺伝子座によってコード化された複雑な形質の喪失、例えば、枯草菌の実験集団における胞子形成の喪失などの場合には価値があることが示された。この場合、形質の喪失の突然変異率は異常に高い値と推定された。${\displaystyle \mu =0.003}$[ ^{103 ]​}

このように、突然変異圧理論と導入バイアス理論はどちらも、突然変異の過程が重要な影響を及ぼす方法を描写しているが、それぞれ異なる原因様式に焦点を当てている。すなわち、固定化過程（突然変異圧）または導入過程（導入バイアス）のいずれかに影響を与えるという点である。これら2つの様式による突然変異傾向の有効性は全く異なり、例えば、突然変異圧理論のみが、選択に抵抗されない高い突然変異率を前提としている。

進化量的遺伝学は、高度に多遺伝子的な量的形質に焦点を当てた理論体系であり、経験的に裏付けられた突然変異効果に関する特定の予測を行う。一連の量的形質の標準理論では、既存の変異は${\displaystyle G}$分散と共分散の行列は、(複雑な方法で) 変異入力によって表される${\displaystyle M}$マトリックス。表現型の差異は、（表現型空間において）最大の変動の次元と一致する傾向がある。${\displaystyle g_{max}}$、そしてこの予測された既存の変異の効果は繰り返し観察されている。^{[ 104 ] [ 105 ]}この効果（発達バイアス   でより詳しく説明されている）は「抵抗が最も少ない遺伝的系統に沿った」適応と呼ばれ、（変異を肯定的な役割で）最大の変異燃料の系統に沿った適応と言い換えることができる。分岐がまた、${\displaystyle M}$これは突然変異の多様性が分岐を形成することを示唆しているが、この状況相関には他の解釈もあり、決定的な証拠とはみなされていない。^{[ 106 ]}

形質平均に対する非対称効果という意味での突然変異バイアスの使用は、標準的な枠組みの一部ではありません。安定化選択下にある単一の量的形質のモデルに突然変異バイアスを含めると、最適値からのわずかなずれが生じます。^{[ 87 ] [ 86 ]  [ 85 ]} 

したがって、進化量的遺伝学のモデルは異なる種類の問題に焦点を当てているため、（例えば）${\displaystyle M}$そして、導入におけるバイアスの影響。

進化論的説明は、しばしば「平衡説明」のパラダイム（ ^{[ 36 ]}の第5章）に依拠しており、そこでは、過程の歴史や詳細を考慮せずに、選択的に最適なものに訴えることで結果が説明される（ ^{[ 38 ]}で説明されているように ）。しかし、ここ数十年で注目されているのは「偶発性」という考え方、すなわち、進化の結果は決定論的プロセスの予測可能または事前に定義された終点として説明できるものではなく、容易に予測できない、あるいは開始条件とその後のダイナミクスの詳細を知ることによってのみ予測できる何らかの経路をたどるという考え方である。「突然変異」の偶発性とは、進化の事象が特定の突然変異または突然変異ホットスポットと明確に関連付けられている場合を指し、例えば^{[ 107 ]}のように、特徴的な突然変異が推測された方法で発生していなければ、観察された方法で進化の変化は起こらなかっただろうという意味である。

この概念は、導入過程におけるバイアスの理論とは異なり、個別記述的説明、つまり単発的な出来事（トークンイベント）の説明に適用される説明概念（メカニズムではなく）である。 [ ^{108 ]導入}過程におけるバイアスの理論は、一般的な因果関係の理論である。この理論をうまく適用した結果は、トークンの説明ではなく、次の ような一般的な説明を割り当てることである。${\displaystyle A\rightarrow B}$より頻繁に起こる${\displaystyle A\rightarrow C}$突然変異発生変換の可能性が高いため、導入における偏りが原因${\displaystyle A\rightarrow B}$。

「制約」という概念は厄介なものである。 ^{[ 109 ]} グリーンとジョーンズ（2016）^{[ 110 ]}は、進化生物学者はそれを特定の因果理論を指す方法としてではなく、柔軟な説明概念として使用していると主張している。つまり、制約とは、たとえその影響の因果的根拠が不明確であっても、予測を可能にする何らかの制限的影響力を持つ要因である。

発生上の制約の単純な概念は、発生的に生成することが不可能（または少なくとも非常に困難）なために、一部の表現型が観察されないというものである^{[ 111 ]}  。例えば、偶数個の脚を持つ体節を持つムカデなどである^{[ 112 ]} 。つまり、制約とは、表現型の存在パターンを説明することに焦点を当てたパラダイムの中で、変異効果（欠如）に基づいて表現型が存在しないことを説明しているのである。

「制約」に関する他の言及では、可能な形態と不可能な形態の絶対的な違いではなく、段階的な違いが示唆されている。例えば、^{[ 37 ]}絶対的な偏りの有効性には特別な因果理論は必要ない（発達的に不可能な形態は進化的に不可能な形態だから）が、段階的な偏りの考え方は、突然変異率が小さいため単なる変異傾向は効果がないと主張する古典的なホールデン・フィッシャーの「反対圧力」の議論との矛盾により、因果関係についての疑問を提起する。メイナード・スミスらによる先駆的な「発達的制約」論文（1985年）^{[ 37 ]}は、解決策を提供することなくこの問題を指摘した。「制約」の提唱者は、メカニズムを提供できなかったことで批判された。^{[ 38 ]これは、ヤンポルスキーとストルツフス[ 3 ]}が解決しようとした問題である。

しかしながら、到着バイアス理論は、「制約」という概念に容易に対応させることはできない。なぜなら、「制約」は「要因」の同義語として広く用いられているからである。進化発生学の文献では、「制約」という用語は、発生バイアスへの言及に置き換えられつつある。しかし、発生バイアスという概念は、しばしば促進された変異や進化可能性といった考え方と関連付けられるのに対し、到着バイアス理論は、変異の生成における恣意的なバイアスが集団遺伝学的に及ぼす影響のみを扱っている。

到着バイアス理論は、促進変異や指向性突然変異を要求または示唆するものではなく、それ自体が進化可能性の進化の理論ではありません。この理論を説明するために使用される集団遺伝学的モデルと、この理論を支持するために引用される経験的事例は、さまざまな形態の突然変異バイアスの影響に焦点を当てており、バイアスは常に適応度以外の何らかの次元に関連しています。たとえば、遷移-転換バイアス^{[ 72 ]} 、 CpGバイアス^{[ 13 ]}、または異なる突然変異性を持つ2つの形質の非対称性^{[ 6 ]}などです。つまり、この理論はバイアスが適応度に関して有益であるとは仮定しておらず、突然変異が選択の影響とは別に適応に何らかの形で寄与するとは提案していません（ ^{[ 113 ]}とは反対 ）。実際、多くのモデルは、最も突然変異的に有利な結果が最も適応度の高い選択肢ではない場合に焦点を当てることで、到着バイアスの有効性を示しています。これは、元のヤンポルスキー＝ストルツフスモデルと同様で、一方の選択肢は突然変異率が高いが適応度上の利点が小さく、もう一方の選択肢は適応度上の利点が高いが突然変異率が低いという状況です。この理論は、突然変異的に有利な結果がより適応度が高いとも、より適応度が低いとも想定していません。