β-ケトアシル-ACP 合成酵素 III

3-オキソアシル-[アシルキャリアタンパク質 (ACP)] シンターゼ III
大腸菌由来β-ケトアシルアシルキャリアタンパク質合成酵素III（FabH）の構造と活性部位構造。[1]
識別子
シンボル	ACP_syn_III
パム	PF08545
インタープロ	著作権
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

酵素学では、β-ケトアシル[アシルキャリアタンパク質]シンターゼIII（EC 2.3.1.180）は、化学反応を触媒する酵素である。

アセチル-CoA + マロニル-[アシルキャリアタンパク質]アセトアセチル-[アシルキャリアタンパク質] + CoA + CO ₂${\displaystyle \rightleftharpoons }$

したがって、この酵素の2 つの基質はアセチル CoAとマロニル [アシル キャリア タンパク質] であり、3 つの生成物はアセトアセチル [アシル キャリア タンパク質]、CoA、およびCO ₂です。この酵素はトランスフェラーゼファミリーに属し、具体的にはアミノアシル基以外の基を転移する アシルトランスフェラーゼです。

この酵素は脂肪酸の生合成に関与しています。β-ケトアシルアシルキャリアタンパク質合成酵素IIIは、植物や細菌に見られる解離型（またはタイプII）脂肪酸生合成系に関与しています。脂肪酸合成におけるFabHの役割は、ストレプトマイセス・グラウセセンス^[2] 、ストレプトコッカス・ニューモニアエ^[3]、ストレプトマイセス・セリカラー^[4]で説明されています。

この酵素クラスの体系的な名称は、アセチル CoA:マロニル-[アシルキャリアタンパク質] C-アシルトランスフェラーゼです。一般的に使用される他の名称には以下のものがあります。

結核の原因菌である結核菌は、特にマクロファージの通常の分解プロセスに耐性のあるミコール酸によるカプセル化によって、効果的な免疫クリアランスを回避します。さらに、このカプセルは抗生物質の侵入を阻害します。ミコール酸の生合成に関与する酵素は生存と発病に不可欠であるため、優れた薬物ターゲットとなります。

M. tuberculosisでは、β-ケトアシル[アシルキャリアタンパク質]シンターゼIII酵素はmtFabHと命名されており、ミコール酸を生成する脂肪酸シンターゼ-I経路と脂肪酸シンターゼ-II経路の間の重要なリンクです。FAS-IはC ₁₆およびC ₂₆脂肪酸の合成に関与しています。C ₁₆アシルCoA産物はFAS-IIによるメロミコール酸合成の基質として機能し、C _{26脂肪酸は最終的なミコール酸のアルファ分岐を構成します。MtFabHは、FAS-Iによって生成されたC14-CoAをC 16} -AcpMに変換し、FAS-IIサイクルに導くことで、FAS-IとFAS-IIをつなぐ役割を担っていると提案されています。 ^[5]コンピューターによるフラックスバランス解析によると、 ^[6] mtFabHは必須ですが、トランスポゾン部位ハイブリダイゼーション解析によると必須ではありません。^[7] FAS-Iの酵素とは異なり、FAS-IIの酵素（mtFabHを含む）は哺乳類には見られないため、これらの酵素の阻害剤が医薬品開発に適した選択肢であることを示唆している。

FabHの結晶構造は、結核菌^{[1]、[8]、[9]、} 黄色ブドウ球菌^[10] 、大腸菌^[11]、高度好熱菌^[12]から報告されている。

mtFabHの触媒活性と基質特異性は測定され^[13]、結晶構造解析法と特異的変異誘発法を用いてさらに調べられました。^{[14] ecFabHと基質（CoA、マロニルCoA、分解CoA）が結合した構造が決定されました。 [8]}合理的設計を用いて開発された特異的阻害剤が最近報告されました。^{[15] [16] [17]} 2005年には、ラウロイルCoAを含む触媒的に無力化されたmtFabH変異体の構造が報告されました。^[18]

天然の mtFabH は、M _r = 77 ± 25 kDa のホモ二量体です。これまでに判明している細菌 FabH 酵素はすべて、アシル CoA とマロニル ACP 基質の結合のための 2 つのチャネルと保存された触媒三量体 (mtFabH の C122、H258、N289) を備え、構造的にかなり相同性がありますが、mtFabH には、ラウロイル CoA (C ₁₂ ) をピークとする長鎖基質を優先的に選択するアシル CoA 結合チャネルに沿った残基が含まれています。合理的設計に基づく阻害戦略には、基質の競合的置換や触媒部位の破壊が含まれます。基質チャネルの入り口にあるThr ^{45のリン酸化は、おそらく基質のアクセス性を変化させることによって活性を阻害します。 [19]}

既存の結核治療薬のうち少なくとも2つは、もともと微生物由来のものである。真菌セファロスポリウム・カエルレンス由来のセルレニンと放線菌ノカルジア属由来のチオラクトマイシン（TLM） 。イソニアジド（イソニコチン酸ヒドラジド）、エチオナミド、トリクロサン[5-クロロ-2-（2,4-ジクロロフェノキシ）フェノール]、TLMは、ミコール酸の生合成を特異的に阻害することが知られている。^[20] TLMおよび関連化合物の誘導体は、有効性を改善するためにスクリーニングされている。^{[21] [22] [23] [24]}

これらの構造研究から多くのことがわかっており、合理的な設計は新しい阻害剤を開発するための優れたアプローチですが、バイオプロスペクティングなどの代替アプローチにより、Dainesらによって発見されたアロステリック阻害剤などの予期しない化合物が明らかになる可能性があります。ミコレート合成酵素のリン酸化が制御に重要であることが示唆されており、キナーゼドメインにはリガンド結合部位や活性部位から離れた複数の制御メカニズムがあることが知られていることを考えると、これは特に重要です。^[19]

Phoma sp.と同定された落葉菌から単離されたフォマレン酸がFabH/FabF の阻害剤であることが発見された後、 ^{[25] [26]} Wangらは最近、土壌細菌Streptomyces platensisから、プラテンシンと呼ばれる生体内活性を持つ FabH の新しい天然阻害剤を発見したと報告しました。 ^{[27]これらは、土壌細菌と菌類の 250,000 の抽出物をスクリーニングすることによって発見され、バイオプロスペクティングの実行可能性を実証しました。プラ}テンシマイシンはそれ自体が潜在的に有用な抗生物質ですが、 mtFabH に対しては特に活性ではないことが現在示されています。 ^[28]

mtFabHホモ二量体の触媒部位が比較的疎水性のポケットに隠れていることと、定着したバチルスのカプセルを通過する必要があることを考慮すると、新規阻害剤は比較的極性の低い小分子である可能性が高いと推測されます。これは、ecFabH阻害剤の水溶性が低いことによって裏付けられています。また、小分子であるため、合成または生合成が簡単で安価になり、開発途上国で後続の医薬品の入手しやすさが向上することが期待されています。阻害剤の有効性をスクリーニングする技術は利用可能です。^{[29] [30]}

2005年には、結核により全世界で約160万人が死亡し、880万人が罹患し、その90%が発展途上国で発生し、世界人口の3分の1が潜在性結核患者であると推定されています。^{[31] [32]} BCGワクチンと複数の抗生物質が利用可能であったにもかかわらず、2005年まで結核は多剤耐性のために再流行し、免疫力が低下したエイズ患者の潜伏期間、薬物治療の非遵守、発展途上国における継続的な医療体制の欠陥によって悪化しました。死亡率と感染率はピークを過ぎたように見えますが、結核は依然として深刻な世界的問題です。この病気と闘うには、新しい効果的な薬が必要です。 mtFabH 阻害剤、または FAS-II 経路の他の酵素阻害剤は、多剤耐性黄色ブドウ球菌や、別の深刻な難治性疾患であるマラリアの原因物質である熱帯熱マラリア原虫の治療など、より幅広い用途がある可能性があります。

貧困国では結核が蔓延しているため、新薬開発の商業的インセンティブは阻害され、リファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールなどの古くからある「第一選択薬」への依存と自己満足も生じている。価格はすでに非常に低く、6か月分の薬を16～35ドルで購入できる^[33]。しかし、新薬は臨床試験中である。^{[34] [35]}

結核薬開発のための世界同盟によれば、第一選択薬である結核薬の売上は年間約3億1500万ドル、第二選択薬の売上は5400万ドルと予測されているが、結核による世界の経済的損失は少なくとも年間120億ドルに上る。^{[36] [37]}

• PDBe-KBのUniProt : P9WNG3 (Mycobacterium tuberculosis 3-オキソアシル-[アシル-キャリア-タンパク質] 合成酵素 3)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。