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| 先天性ミオトニー | |
|---|---|
| その他の名前 | 先天性ミオトニー、トムセン症候群、ベッカー症候群 |
| 専門 | 神経学 |
| 症状 | 筋肉の弛緩遅延、転倒、嚥下困難 |
| 通常の発症 | 子供時代 |
| 種類 | 常染色体優性（トムセン病）、常染色体劣性（ベッカー病） |
| 原因 | 遺伝性、CLCN1変異 |
| 診断方法 | 臨床、遺伝子検査 |
| 鑑別診断 | 筋強直性ジストロフィー、先天性パラミオトニア |
| 処理 | 理学療法、薬物療法 |
| 薬 | キニーネ、フェニトイン、カルバマゼピン、メキシレチン |
| 頻度 | 10,000 人に 1 人 (フィンランド) - 100,000 人に 1 人 (全世界) |
先天性ミオトニーは、骨格筋（運動に使われる筋肉）を侵す先天性神経筋チャネル病で、遺伝性疾患です。この疾患の特徴は、開始した収縮が停止しないことで、筋肉の弛緩遅延（ミオトニー）および硬直と呼ばれることがよく。 [1]症状には、随意収縮後の筋肉の弛緩遅延（ミオトニー）があり、硬直、肥大（拡大）、疾患の一部（特定の遺伝子変異による）での一時的な脱力、重度の咬筋けいれん、およびこむら返りが含まれることもあります。この疾患は、突然の刺激を受けたときに失神ヤギに見られる同名の「失神」の原因となるため、失神ヤギ症候群と呼ばれることもあります。なお、先天性ミオトニーは悪性高熱症（MH）とは関連がありません。
症状と徴候
劣性変異では脚の筋肉に最も一般的に発生し、優性変異では手、顔、まぶたにもっと一般的に発生する持続的な筋収縮[2]は、しばしば不活動によって増強され、いくつかの形態では「ウォームアップ効果」として知られる反復運動によって緩和される。この効果は休息によって急速に減少することが多い。先天性ミオトニーの患者の中には、急いで動いたり、バランスを崩した後に体を安定させることができないために転倒しやすい人もいる。転倒中、先天性ミオトニーの患者は部分的または完全な硬直麻痺を経験することがあるが、転倒が終わればすぐに治まる。しかし、冷水に落ちると、水に浸かっている間は動けなくなることがある。ミオトニーのヤギと同様に、子供は衝動性のため、大人よりも転倒しやすい。[要出典]
先天性ミオトニーの 2 つの主なタイプは、症状の重症度と遺伝パターンによって区別されます。ベッカー病は、トムセン病よりも小児期に遅く発症することが多く、より重度のミオトニー、筋肉の硬直、一時的な筋力低下を引き起こします。[3]ミオトニー自体は通常、痛みを伴いませんが、けいれんや筋肉痛が発生することがあります。[3]ベッカー病の患者は、休息後の運動によって、特に腕や手に一時的な筋力低下の発作を起こすことがよくあります。また、時間の経過とともに軽度で永続的な筋力低下を発症することもあります。[4]この筋力低下は、トムセン病の患者には見られません。しかし、最近では、先天性ミオトニーを引き起こす個々の変異がより多く特定されるにつれて、これらの限定された疾患分類はあまり広く使用されなくなっています。[要出典]
小児の初期症状としては次のようなものが挙げられます: [要出典]
- 嚥下困難
- ギャグ
- 繰り返すことで改善される硬い動き
- 頻繁に転倒する
- 激しい収縮や泣いた後にまぶたを開けるのが困難になる（フォン・グレーフェ徴候）[5]
起こりうる合併症としては以下が挙げられる：[要出典]
- 誤嚥性肺炎（嚥下困難により引き起こされる）
- 乳児の頻繁な窒息または嘔吐（嚥下障害によっても引き起こされる）
- 腹筋の衰弱
- 慢性関節リウマチ
- 転倒による傷害
表現型の多様性
トムセンミオトニアとベッカーミオトニアはどちらも表現型の多様性が高い。症状の重症度は個人間で大きく異なり、また個人の生涯を通じても異なる。これは、この疾患を引き起こす可能性のある変異が現在130種以上知られており、それぞれに特徴があること、また先天性ミオトニアはイオンチャネル疾患であり、イオンチャネルは内部および外部の環境要因に敏感であることなどが一因であると考えられる。妊娠[6]と利尿薬の使用[7]はミオトニアを悪化させることが示されており、これらの症状はいずれもマグネシウムやカルシウムなどの二価陽イオンの喪失に関連している。[8]さらに、ラットの単離筋肉で化学的に誘発されたミオトニアでは、細胞外培地のマグネシウムとカルシウム含有量を増やすことでミオトニアを緩和できることが示されている。[9]これはヒトの単離筋肉でも示されている。[10]
アドレナリン/エピネフリンは、ミオトニーを患うほとんどの人の症状を悪化させることがよく知られており、先天性ミオトニーの人は、アドレナリンが放出される特にストレスの多い状況で、突然運動困難が増すことがあります。[引用が必要]
この疾患の目に見えない性質、先天性ミオトニーの患者はしばしば非常に健康で健常者に見えるという事実、一般の人々や医学界、そして多くの場合患者自身によるこの疾患に関する一般的な知識の欠如、そして症状との矛盾の可能性のため、先天性ミオトニーの患者の多くは、疾患の影響により、ある時期にはある程度の社会的迫害を経験しています。[出典が必要]
ウォームアップ現象
この現象は1876年にトムセンによって病気とともに記述されましたが、その病因は不明のままです。[要出典]
患者は、先天性ミオトニーは次のような形で現れると報告しています（これは直接の経験からです）。座ったままの状態で階段を上ろうとすると、3 段目か 4 段目で脚の筋肉が著しく硬直し始め、ほとんど完全に止まるまで速度を落とさなければなりません。しかし、数段後には筋肉がほぐれるので、再び通常のペースで階段を上れるようになります。この人が何らかのスポーツをする場合は、十分なウォーミングアップが必須です。そうしないと、短距離走やバスケットボールの試合など、筋肉を素早く集中的に使用する必要がある場合、筋肉が固まって速度が落ちたり、ほとんど完全に止まったりしてしまいます。しかし、筋肉が温まると、再び正常に機能できるようになります。これはさまざまな筋肉で起こる可能性があり、舌などの筋肉でも起こります。例えば、しばらく話さなかった人が話したいと思ったとき、最初は舌が固くなって言葉が少し不明瞭になるかもしれませんが、数秒間話そうとすると舌の筋肉がほぐれ、会話の残りの時間は普通に話せるようになります。[引用が必要]
患者は、筋肉の反復収縮により、収縮のたびにミオトニアが緩和され、同じ筋肉を数回収縮させるとミオトニアはほとんど消失すると報告している。この効果は約 5 分間持続する。[11]この現象のメカニズムはいくつか提案されているが、決定的に実証されたものはない。1 つの仮説は、ミオトニック活動中に筋細胞の細胞質内の細胞内Na + が増加することでNa+/K+-ATPaseが刺激され、Na+/K+-ATPase の活性が高まるというものである。しかし、Na+/K+-ATPase阻害剤であるウアバインを注入して脇の下で Na+/K+-ATPase をブロックした患者での実験では、ウォームアップに対する効果は観察されなかった。[12]別の仮説では、筋肉内に残っている数少ない機能的な塩素チャネルが、筋肉活動の増加とともにより活発になる可能性があるとされている。[13]
骨格筋に存在するナトリウムチャネルタンパク質4型サブユニットαの不活性化が、ウォームアップ現象に重要な役割を果たしている可能性が提案されている。特に、チャネルの緩やかな不活性化は、ウォームアップと相関する空間的および時間的範囲を持っていると考えられており、したがって、もっともらしい原因となる可能性がある。[14]
原因
この疾患は、ClC-1塩素チャネルをコードする遺伝子（ CLCN1 ）の一部に変異が生じることで引き起こされ、刺激に対する筋線維膜の異常に過剰な反応（過剰興奮）を引き起こします。[要出典]
トムセンミオトニーと診断され、遺伝子検査で塩素遺伝子の変異ではなく、電位依存性ナトリウムチャネル（SCN4A）のαサブユニットの変異であることが判明した症例が3件報告されている。 [15]塩素チャネル変異と同様に、ナトリウムチャネル変異を持つ患者は非常に多様な表現型を示す可能性があり、診断がより困難になる。[要出典]
メカニズム
先天性ミオトニーは、ヒトではCLCN1遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされます。これは、骨格筋細胞の正常な機能に不可欠な ClC-1 塩素チャネルを形成するタンパク質CLCN1をコードする遺伝子です。この遺伝子は、馬、ヤギ、および犬の症状にも関連しています。簡単に言うと、十分な機能塩素チャネルが不足すると、筋繊維膜が過剰興奮性になり、刺激を受けたときに正常な筋繊維よりも長い時間電気的に活性状態（活動電位の発火）を維持します。その結果、筋肉の収縮が長引いて弛緩が遅れます。[要出典]
機能不全のCl-チャネルは筋線維膜に位置しており、筋肉を支配する運動神経には影響を及ぼさない。しかし、多くの研究で筋線維の脱神経が静止膜コンダクタンスを変化させることが示されており、これが筋肉のミオトニアに影響を与えるかどうかは激しい議論の対象となっており、実験結果も決定的ではない。[16]
骨格筋線維には、表面積と体積の比が大きい大きな横尿細管系が存在する。骨格筋活動の開始は活動電位の開始と伝播を伴い、これもまた細胞外液と横尿細管系への K +の流出を伴う。多くの活動電位が誘発されると、続いて細胞から横尿細管系にさらに多くの K +が排出される。横尿細管系に K + が蓄積するにつれて、ネルンストの式によれば、通常約 -80 mV のK +の平衡電位(E K + ) はより脱分極 (脱分極)する。骨格筋線維では、Cl −の平衡電位は約 -80 mV で、安静時の K +の平衡電位と同じである。活動中、Cl − は-80 mV 付近の平衡電位に向かって移動するが、カリウムは -80 mV よりも脱分極した平衡電位に向かって移動する。その結果、活動電位が繰り返される間、線維の膜電位はわずかに脱分極する。ゴールドマンの式を参照。各活動電位中の Na +コンダクタンスは K +コンダクタンスに比べて短時間しか上昇しないため、K + が膜電位を主に決定する（Cl −は安静時に受動的に分布する）。先天性ミオトニーの場合、Cl − が膜を横切って平衡電位に向かって移動できるようにする塩化物チャネルに欠陥があるため、K + が膜電位を決定する唯一のイオンであり、各活動電位で横方向尿細管系に K + が蓄積するにつれて、線維は脱分極し、膜電位が活動電位閾値に十分近づき、自発的な活動が続くようになる[17]自発的な活動電位は数秒間発生することがあり、ミオトニーの特徴である遅延弛緩につながる。自発的な活動の停止は、ナトリウムチャネルの 不活性化（Na v 1.4） に関連している。 [要出典]
診断
種類
先天性ミオトニーには、常染色体優性型と常染色体劣性型の2種類がある。常染色体優性先天性ミオトニー（ OMIM #160800）は、自身もこの病気を患い、医学文献に初めてこの病気について記述した（1876年）デンマーク/ドイツの医師アスムス・ジュリアス・トーマス・トムセン（1815-1896）にちなんで、トムセン病とも呼ばれる。[18]常染色体劣性先天性ミオトニー（OMIM #255700）は、この病気の劣性性質を発見したドイツ人教授ペーター・エミール・ベッカーにちなんで、全身性ミオトニー、劣性全身性ミオトニー（RGM）、ベッカー病、ベッカーミオトニーとも呼ばれる。[19]
「臨床的に出生時から明らか」という意味での先天性という用語は、トムセン病にのみ適用されます。ベッカーミオトニーの臨床的発症は4～6歳まで遅れる可能性があるためです。[2]しかし、先天性ミオトニーのどちらの形態でも、この用語の最も厳密な意味は、臨床的発症が遅れる可能性があるものの、病気は出生時から遺伝的に存在することを反映しています。[要出典]
遺伝子検査の出現により、一部の個体では典型的には劣性変異が優性変異として発生する可能性があることが最近判明した。その理由は不明である。[要出典]
CLCN1 のいくつかの変異はベッカー病またはトムセン病のいずれかを引き起こす可能性があるため、医師は通常、特徴的な徴候と症状に基づいて先天性ミオトニーの 2 つの形態を区別します。ただし、CLCN1 の変異によって引き起こされるミオトニーは、ナトリウム チャネルの変異 ( SCN4A の変異) によって引き起こされるミオトニーと臨床的に区別できないことがあり、類似の疾患である先天性パラミオトニーを引き起こします。[引用が必要]
先天性ミオトニアは、いわゆるフィンランドの遺伝病で、フィンランドおよびフィンランド民族に多く見られます。フィンランド北部の24家族（46人の患者を含む）のCLCN1遺伝子の分子学的研究では、遺伝は優性（トムセン型）のように見えましたが、実際には劣性（ベッカー型）であることがわかりました。[20]
鑑別診断
ナトリウムチャネルミオトニア（SCN4A）
- カリウム増悪性ミオトニア（アセタゾラミド反応性ミオトニア）
- 先天性パラミオトニア
- 高カリウム血症性周期性四肢麻痺
ジストロフィー
- 筋強直性ジストロフィー（筋強直性ジストロフィー：タイプ 1 およびタイプ 2）
カリウムチャネル障害（KCNJ2）
その他の疾患
- 甲状腺疾患
- 神経筋強直症（アイザックス症候群）
- シュワルツ・ヤンペル症候群
- 堅苦しい人症候群
- ブロディミオパチー（ブロディ病、ブロディ病、ブロディミオパチー）
処理
先天性ミオトニーの症例の中には、治療を必要としない、または薬剤のリスクが利点を上回ると判断されるものもあります。ただし、必要に応じて、キニーネ、ラノラジン、プロカインアミド、フレカイニド、フェニトイン、カルバマゼピン、メキシレチン、その他の抗けいれん薬で症状を緩和できる場合があります。筋肉の機能を助けるために、理学療法やその他のリハビリテーション手段も使用される場合があります。遺伝カウンセリングも利用できます。[要出典]
疫学
スカンジナビア北部では、先天性ミオトニーの有病率は1:10,000と推定されています。[20]
先天性ミオトニーは世界中で10万人に1人が罹患していると推定されている。[21]
研究
トムセン病という名前は、自身と家族にこの症状が見られたことを報告したデンマークの医師ジュリアス・トムセン（1815-1896）に由来しています。[22]
ミオトニアは、塩素イオンチャネルの遮断薬である9-アントラセンカルボン酸を投与することで、無傷の単離筋肉標本で達成することができる。[23] [24]また、浴媒体中の塩素イオンの細胞外含有量を大幅に低下させるか除去することで、無傷の単離筋肉標本でミオトニアを達成することもできる。[16]
1970年代には、ミオトニアのマウスモデルがいくつか登場しました。特に広く使用されているのは、adrマウス、つまり「立ち直り反応の発達停止」です。[25]このモデルは、筋ジストロフィーの科学的研究でよく使用され、機能的な塩素チャネルの欠如によるミオトニアを示します。[要出典]
参照
参考文献
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外部リンク
- 先天性筋緊張症に関する GeneReview/NCBI/NIH/UW エントリー
- NINDS: 先天性ミオトニア アーカイブ 2016-12-15ウェイバックマシンで
- 国立医学図書館: 先天性ミオトニア