アミロイドベータ

アミロイドベータ（Aβ、Abeta、またはbeta-アミロイド）は、アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイドプラークの主成分である36～43個のアミノ酸からなるペプチドを指します。^{[ 2 ]}これらのペプチドは、コレステロール依存的なプロセスと基質提示によってベータセクレターゼとガンマセクレターゼによって切断されるアミロイドベータ前駆体タンパク質（APP）に由来します。^{[ 3 ]}ニューロンとオリゴデンドロサイトの両方が脳内でAβを生成および放出し、アミロイドプラークの形成に寄与します。^{[ 4 ]} Aβ分子は凝集して柔軟な可溶性オリゴマーを形成し、いくつかの形態で存在することができます。現在では、特定のミスフォールドオリゴマー（「シード」として知られる）が他のAβ分子もミスフォールドオリゴマー形態をとるように誘導し、プリオン感染に似た連鎖反応を引き起こすと考えられています。オリゴマーは神経細胞に毒性がある。^{[ 5 ]}アルツハイマー病に関与するもう1つのタンパク質であるタウタンパク質も、このようなプリオン様ミスフォールドオリゴマーを形成し、ミスフォールドしたAβがタウのミスフォールドを誘発する可能性があるという証拠もある。^{[ 6 ] [ 7 ]}

ある研究では、APPとそのアミロイド形成能は古代に起源を持ち、初期の後口動物にまで遡ると示唆されている。^{[ 8 ]}

Aβの正常な機能はまだ解明されていません。^{[ 9 ]} いくつかの動物実験では、Aβの欠損が生理機能の明らかな喪失にはつながらないことが示されていますが、^{[ 10 ] [ 11 ]} Aβには、キナーゼ酵素の活性化、^{[ 12 ] [ 13 ]}酸化ストレスからの保護、^{[ 14 ] [ 15 ]}コレステロール輸送の調節、^{[ 16 ] [ 17 ]}転写因子としての機能、^{[ 18 ] [ 19 ]}および抗菌活性（Aβの炎症促進活性と関連している可能性あり） ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}など、いくつかの潜在的な活性が発見されています。

グリンパティック系は、哺乳類の脳から代謝老廃物、特にアミロイドβを除去します。^{[ 23 ]}遺伝学的および生化学的研究の両方で、アミロイドβの認識と分解に関与するプロテアーゼがいくつか示唆されています。これには、インスリン分解酵素^{[ 24 ]とプレシークエンスプロテアーゼ[ 25 ]}が含まれます。除去速度は睡眠中に著しく増加します。^{[ 26 ]}しかし、アルツハイマー病におけるAβクリアランスにおけるグリンパティック系の重要性は不明です。^{[ 27 ]}

Aβは、アルツハイマー病患者の脳に形成されるアミロイドプラークの主成分です。 ^{[ 28 ]} Aβは、脳アミロイド血管症において脳血管の内壁を覆う沈着物を形成することもあります。^{[ 28 ]}プラークは、アミロイド線維と呼ばれる凝集したAβオリゴマーで構成されており、タンパク質ミスフォールディング疾患（タンパク質症とも呼ばれる）に関連するプリオンなどの他のペプチドと共通するタンパク質フォールドです。^{[ 28 ]}

Aβは、機能が不明な膜貫通型糖タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の連続的な切断によって形成されます。APPは、α-、β-、γ-セクレターゼというタンパク質分解酵素によって切断されます。Aβタンパク質は、βセクレターゼとγセクレターゼの連続的な作用によって生成されます。AβペプチドのC末端を生成するγセクレターゼは、APPの膜貫通領域内で切断し、30～51アミノ酸残基の長さのいくつかのアイソフォームを生成することができます。^{[ 47 ]}最も一般的なアイソフォームはAβ40とAβ42です_。長い_方は通常、小胞体で起こる切断によって生成され、短い方はトランスゴルジネットワークで起こる切断によって生成されます。^{[ 48 ]}

APPの常染色体優性変異は、遺伝性早期発症アルツハイマー病（家族性AD、fAD）を引き起こします。この形態のADは全症例の10%以下を占めるにすぎず、ADの大部分はこのような変異を伴いません。^{[ 49 ]}しかし、家族性アルツハイマー病は、タンパク質分解処理の変化に起因する可能性が高いです。これは、fADを引き起こす多くの変異がAPP上のγ-セクレターゼ切断部位付近で発生するという事実によって証明されています。^{[ 50 ]} fADを引き起こす最も一般的な変異の1つであるロンドン変異は、APP遺伝子のコドン717で発生し、^{[ 51 ] [ 52 ]}バリンからイソロイシンへのアミノ酸置換を引き起こします。APP V717I変異の組織化学的分析により、神経軸全体にわたる広範なAβ病理と広範な脳アミロイド血管症（CAA）が明らかになりました。^{[ 53 ]}

アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子は21番染色体に位置しており、そのためダウン症候群の人はアルツハイマー病の発症率が非常に高い。^{[ 54 ]}

アミロイドベータは、溶液中では固有の三次構造を持たず、むしろ一連の構造をとるという意味で、本質的に構造を持たないと一般的に考えられています。そのため、結晶化することはできず、アミロイドベータの構造に関する知識のほとんどは、 NMRと分子動力学から得られています。アミロイドベータ（Aβ 10–35）の26アミノ酸ポリペプチドの初期のNMR由来モデルは、有意な二次構造成分のない崩壊コイル構造を示しています。^{[ 55 ]}しかし、最新の（2012年の）（Aβ 1-40）のNMR構造は、有意な二次構造と三次構造を持っています。^{[ 1 ]}レプリカ交換分子動力学研究では、アミロイドベータが実際に複数の離散的な構造状態をとることができることが示唆されました。^{[ 56 ]}より最近の研究では、統計分析により、離散的なコンフォメーションクラスターの多重性が特定されました。^{[ 57 ]} NMR誘導シミュレーションによると、アミロイドベータ1-40とアミロイドベータ1-42も非常に異なる構造状態を示しており、^{[ 58 ]}アミロイドベータ1-42のC末端は1-40フラグメントのC末端よりも構造化されている。

低温および低塩濃度の条件下では、β構造を持たない五量体円盤状オリゴマーの形成が可能となる。^{[ 59 ]}対照的に、界面活性剤の存在下で調製された可溶性オリゴマーは、フィブリルとは異なり、平行および逆平行の特性が混在した実質的なβシート含有量を示すようである。^{[ 60 ]}計算研究では、膜に埋め込まれたオリゴマーについては、代わりに逆平行βターンβモチーフが示唆されている。^{[ 61 ]}

免疫療法は、宿主の免疫系を刺激して Aβ を認識して攻撃するか、プラーク沈着を予防するか、プラークまたは Aβ オリゴマーのクリアランスを促進する抗体を提供する可能性があります。オリゴマー化は、個々の分子を有限個の分子からなる鎖に変換する化学プロセスです。Aβ のオリゴマー化の予防は、能動的または受動的な Aβ 免疫によって例示されています。このプロセスでは、Aβ に対する抗体を使用して脳プラークレベルを低下させます。これは、ミクログリアのクリアランスを促進したり、ペプチドを脳から全身循環に再分配したりすることによって達成されます。臨床試験でテストされた Aβ を標的とする抗体には、アデュカヌマブ、バピネウズマブ、クレネズマブ、ガンテネルマブ、レカネマブ、ソラネズマブなどがあります。^{[ 62 ] [ 63 ]}

イメージング化合物、特にピッツバーグ化合物B（6-OH-BTA-1、チオフラビン）は、試験管内および生体内でアミロイドβに選択的に結合することができる。この技術はPETイメージングと組み合わせることで、アルツハイマー病患者のプラーク沈着部位を画像化するために使用される。^{[ 64 ]}

• TPM21
• シルヴァン・レスネ– Aβ*56

• 人間におけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 104300