グラミシジンS

グラミシジンSまたはグラミシジンソビエト^{[ 1 ]}は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の一部、ならびに一部の真菌に対して有効な抗生物質である。

これはグラム陽性細菌Brevibacillus brevisによって産生されるグラミシジンの誘導体です。グラミシジンSはシクロデカペプチドであり、2つの同一のペンタペプチドが頭尾結合して構成され、正式にはcyclo (- Val - Orn - Leu -D- Phe - Pro -) ₂と表記されます。つまり、5つの異なるアミノ酸からなる環状構造を形成し、それぞれのアミノ酸が構造内で2回ずつ使用されています。^{[ 2 ]}もう一つの興味深い点は、ペプチドでは珍しい2つのアミノ酸、オルニチンとフェニルアラニンの非典型的な立体異性体を使用していることです。これはグラミシジンSシンテターゼによって合成されます。^{[ 3 ]}

グラミシジンS生合成経路は、非リボソームペプチド合成酵素（ NRPS ）の2つの酵素、グラミシジンS合成酵素I（GrsA）とグラミシジンS合成酵素II（GrsB）から構成され、環状デカペプチドとして生成物を与える。生合成経路内には、アミノ酸を特異的に認識、活性化、縮合してグラミシジンSを生成する合計5つのモジュールがある。開始モジュールGrsAは3つのドメインから構成される：アデニル化（A）ドメインでは、アミノ酸を取り込み、ATPを使用してアデニル化によって活性化する。チオ化（T）ドメインまたはペプチジルキャリアタンパク質（PCP）では、アデニル化されたアミノ酸が4´-ホスホパンテテイン基に共有結合し、これがTドメインの保存されたセリンにロードされる。エピマー化（E）ドメインでは、L-アミノ酸をD-アミノ酸にエピマー化する。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}開始モジュール GrsA は D-Phe をシステムにロードします。

2番目の酵素クラスターGrsBは4つのモジュールからなり、各モジュールは縮合（C）、アデニル化（A）、チオ化（T）ドメインと末端のチオエステラーゼドメイン（TE）を含んでいます。Cドメインは2つのアミノ酸、D-PheとL-Proの間にペプチド結合を形成します。L-Val、L-Orn、L-Leuは、GrsBの次の3つのモジュールによって順次取り込まれます。モジュール全体の合成をもう一度繰り返した後、TEドメインが2つのペプチドを環状化して放出し、それらを一緒に二量体化して最終生成物を形成します。^{[ 7 ]}

グラミシジンSは、1942年にロシアの微生物学者ゲオルギー・フランツェヴィッチ・ガウゼとその妻マリア・ブラジニコワによって発見されました。その年のうちにグラミシジンSはソ連軍病院で感染症の治療に使用され、1946年までには最前線でも使用されるようになりました。^{[ 8 ]}ガウゼは1946年にその発見によりスターリン医学賞を受賞しました。1944年、グラミシジンSは、正確な構造を確立するための共同作業として、ソ連保健省から国際赤十字を通じてイギリスに送られました。イギリスの化学者リチャード・シンジは、ペーパークロマトグラフィーを使用して、この化合物がオリジナルの抗生物質でありポリペプチドであることを証明しました。^{[ 9 ]}彼は後にクロマトグラフィーの研究でノーベル賞を受賞しました。結晶構造は最終的にドロシー・ホジキンとゲルハルト・シュミットによって確立されました。マーガレット・サッチャーは、 1947年に学部生の研究プロジェクトとして、ゲルハルト・シュミットと共に抗生物質グラミシジンSの研究に1期携わった。グラミシジンSと抗生物質研究全般の重要性は非常に高かったため、ガウゼはソ連のルイセンコ主義の時代に迫害されなかったが、彼の同僚の多くは迫害された。実際、抗生物質を大量生産するための新しい菌株を開発する必要があったことが、ジョセフ・ラポポートやアレクサンダー・マリノフスキーといった遺伝学者との政治的に認められた共同研究を可能にした。彼らは二人ともルイセンコ主義の崩壊に積極的に関与することになる。^{[ 8 ]}

グラミシジンSは、他のグラミシジン類とは異なり、カチオン性の環状デカペプチドであり、逆平行βシート構造を有しています。グラミシジンS分子は両親媒性で、疎水性アミノ酸（D-Phe、Val、Leu側鎖）と荷電アミノ酸（L-Orn）から構成されています。グラム陰性菌、グラム陽性菌、さらにはいくつかの病原性真菌に対しても強い抗菌活性を示します。^{[ 11 ]}作用機序は完全には解明されていませんが、一般的には脂質膜の破壊と細菌細胞質膜の透過性亢進によるものと考えられています。^{[ 12 ]}残念ながら、低濃度でも溶血性を示すため、グラミシジンSは現在、局所塗布剤としてのみ使用されています。さらに、グラミシジンSは殺精子剤として、また性感染症による性器潰瘍の治療薬としても使用されています。^{[ 13 ]}