ジドブジン

AZTは通常、他の抗レトロウイルス療法と併用して1日2回投与されます。この方法は高活性抗レトロウイルス療法（HAART）と呼ばれ、HIV耐性の可能性を予防するために使用されます。^{[ 10 ] [ 11 ]} 2019年現在、標準治療はAZTを含む3剤併用の1日1回経口投与です。^{[ 12 ]}

AZTは、ラミブジンと呼ばれる別の抗レトロウイルス薬と併用して曝露後予防（PEP）に使用されてきました。これら2つを併用することで、ウイルスへの最初の1回の曝露後のHIV感染リスクを大幅に低減できます。^{[ 13 ]}最近では、PEPを提供するために、AZTはテノホビルなどの他の抗レトロウイルス薬に置き換えられています。^{[ 14 ]} テノホビル以前は、妊娠中、陣痛中、分娩中のHIVの母子感染の曝露前予防と曝露後治療の両方の臨床経路の主要な部分であり、感染していない兄弟姉妹の周産期および新生児期の発達に不可欠であることが証明されています。^{[ 15 ] [ 16 ]} AZTは、受胎後、分娩後、分娩後6週間の3段階の投与レジメンで投与すると、このリスクを8%に低減することが示されています。抗レトロウイルス薬の厳格な使用、帝王切開、フェイスマスク、頑丈なゴム手袋、臨床的に隔離された使い捨ておむつ、口接触の回避など、一貫した積極的な予防措置により、HIVの子供から付き添い者への感染は1～2％程度にまで減少するだろう。^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

1994年から1999年の間、AZTは母子感染によるHIV感染予防の主要な手段でした。AZT予防投与により、米国では1000人以上の親と乳児のエイズによる死亡が防がれました。^{[ 20 ]}当時米国では、HIV陽性の母親に対する標準的な治療法は076レジメンとして知られており、妊娠第2期以降はAZTを1日5回投与し、分娩中はAZTを静脈内投与するというものでした。^{[ 21 ]}この治療法は長期間にわたり費用もかかるため、母子感染が深刻な問題となっているグローバル・サウスでは実現不可能とみなされました。1990年代後半には、資源の乏しい国々で使用できる、より短く簡便なレジメンの有効性を検証する研究が数多く開始されました。^{[ 22 ]}このAZT短期投与は標準治療よりも劣っており、米国で試験的に実施された場合は医療過誤とみなされたであろうが、それでも貧困層の患者の治療と生存率を向上させる治療法であった。^{[ 22 ]}

ジドブジンも抗菌作用を持つが、臨床現場では日常的に使用されていない。 ^{[ 23 ]}細菌に作用するが、その作用機序はまだ完全には解明されていない。in vitroおよびin vivo研究の有望な結果から、AZTは多剤耐性グラム陰性菌（mcr-1保有菌およびメタロβ-ラクタマーゼ産生菌を含む）に対しても有効であることが示されており、特に他の活性薬剤（例：ホスホマイシン、コリスチン、チゲサイクリン）との併用で有効である。 ^{[ 24 ] [ 25 ]}

AZTは、患者が耐えられる最高用量でも、HIVの複製を完全に阻止するほど強力ではなく、ウイルスの複製と病気の進行を遅らせるだけかもしれません。AZTの長期治療は、逆転写酵素の変異によりHIVがAZTに対する耐性を獲得する原因となる可能性があります。^{[ 35 ] [ 36 ]}耐性の発達を遅らせるために、医師は一般的に、AZTを別の逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤などの別のグループの抗レトロウイルス薬と併用することを推奨しています。この種の治療法はHAART（高活性抗レトロウイルス療法）として知られています。

1960年代には、ほとんどの癌は環境レトロウイルスによって引き起こされるという理論が臨床的な支持と資金を得た。ノーベル賞受賞者のハワード・テミンとデビッド・ボルティモアの研究により、鳥類の癌のほぼすべてが鳥類レトロウイルスによって引き起こされることが最近知られるようになったが、対応するヒトのレトロウイルスはまだ発見されていなかった。^{[ 50 ]}

並行して行われた研究では、核酸の合成を阻害することに成功した他の化合物が、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗がん剤であることが証明されており、ノーベル賞受賞者のジョージ・H・ヒッチングスとガートルード・エリオンの研究室で行われた研究が主導し、抗腫瘍剤6-メルカプトプリンの開発につながった。^{[ 51 ]}

リチャード・E・ベルツは1961年に初めてAZTを合成したが、その研究は発表しなかった。^{[ 52 ] [ 53 ]} バーバラ・アン・カルマノスがん研究所とウェイン州立大学医学部のジェローム・ホーウィッツは、米国国立衛生研究所（NIH）の助成金を受けて1964年にAZTを合成した。^{[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]}マウスで生物学的に不活性であることが判明したため、開発は棚上げされた。^{[ 54 ] [ 57 ]} 1974年、ドイツのゲッティンゲンにあるマックス・プランク実験医学研究所のウォルフラム・オスタータグは、AZTがフレンドウイルス（マウス白血病ウイルスの株）を特異的に標的とすることを報告した。^{[ 42 ]}

この報告は、フレンド白血病ウイルスがレトロウイルスであり、当時レトロウイルスによって引き起こされるヒトの病気は知られていなかったため、他の研究者の関心をほとんど集めなかった。^{[ 58 ]}

1983年、パリのパスツール研究所の研究者らは、現在ヒト免疫不全ウイルス（HIV）として知られるレトロウイルスが、ヒトにおける後天性免疫不全症候群（AIDS）の原因であることを特定した。^{[ 59 ] [ 60 ]}その後まもなく、米国国立がん研究所（NCI）のサミュエル・ブローダー、光谷弘明、ロバート・ヤーチョアンは、HIV/AIDSの治療法を開発するプログラムを開始した。^{[ 61 ]}彼らは、作製したCD4 ⁺ T細胞株を用いて、CD4 ⁺ T細胞がHIVによって殺されるのを防ぐ能力を持つ薬剤をスクリーニングするアッセイを開発した。薬剤発見のプロセスを加速するため、NCIの研究者らは、抗ウイルス活性を持つ可能性のある化合物のライブラリーにアクセスできる製薬会社との協力を積極的に求めた。^{[ 37 ]}このアッセイでは、化合物の抗HIV効果と感染T細胞に対する毒性の両方を同時にテストすることができた。

1984年6月、バロウズ・ウェルカムのウイルス学者マーティ・セント・クレアは、HIV複製を阻害する可能性のある薬剤を発見するためのプログラムを立ち上げた。バロウズ・ウェルカムは、ジョージ・ヒッチングス、ガートルード・エリオン、デビッド・バリー、ポール（チップ）・マクガート・ジュニア、フィリップ・ファーマン、マーサ・セント・クレア、ジャネット・ライドアウト、サンドラ・レーマンなどの研究者によって率いられ、ヌクレオシド類似体とウイルス性疾患に関する専門知識を有していた。彼らの研究努力は、ウイルス酵素である逆転写酵素に部分的に焦点を当てていた。逆転写酵素は、HIVを含むレトロウイルスが自己複製するために使用する酵素である。ウェルカムグループは当時、社内で有効なHIV抗ウイルスアッセイを確立していなかったため、レトロウイルスであるフレンドウイルスまたはハーベイ肉腫ウイルスに感染したマウス細胞で二次試験が実施された。これらの他のレトロウイルスは、妥当な代替物であると考えられた。 AZTはフレンドウイルスとハーベイ肉腫ウイルスの両方に対して非常に強力な阻害剤であることが証明され、同社の記録を調べたところ、何年も前にラットで抗菌活性を試験した際に毒性が低いことが示されていたことがわかった。これらの結果の一部に基づいて、AZTはヌクレオシド化学者のジャネット・ライドアウトによって、NCIのHIV抗ウイルスアッセイで試験するために送られる11の化合物の1つとして選ばれた。^{[ 58 ]}

1985年2月、NCIの科学者たちはAZTが試験管内で強力な有効性を持つことを発見した。^{[ 37 ] [ 54 ]}数か月後、NCIとデューク大学でAZTの第I相臨床試験が開始された。^{[ 38 ] [ 43 ] [ 62 ]}第I相試験は、 HIVに対する試験管内での有効性を示した別の化合物であるスラミンに関する以前の臨床研究に基づいていた。初期の臨床研究では、AZTはHIV感染者において概ね忍容性が高く、CD4 ⁺リンパ球数の増加や遅延型過敏症皮膚テストで評価したT細胞機能の部分的回復など、免疫学的改善と関連していることが示された。参加者には、進行したAIDS症例の一部で体重増加などの臨床的利益の兆候も見られた。さらに、これらの試験では、試験管内で実証された抗HIV濃度が全身投与によってヒトで達成できること、およびAZTが中枢神経系に到達できることが確認された。^{[ 62 ] [ 63 ]}

その後、バロウズ・ウェルカム社がAZTの二重盲検プラセボ対照ランダム化試験を実施し、AZTがHIV感染者の寿命を延ばすことが判明した。^{[ 63 ]}このような顕著な結果に直面して参加者にプラセボを提供し続けることに対する倫理的懸念から、この研究は早期に中止された。^{[ 64 ]}バロウズ・ウェルカム社は1985年にAZTの特許を申請した。米国食品医薬品局（FDA）の抗感染症諮問委員会は、AZTの承認を推奨する投票を10対1で行った。^{[ 65 ]} FDAは1987年3月20日に、HIV、AIDS、およびAIDS関連症候群（ARC、現在ではエイズ前疾患の医学用語として使われなくなった）に対する使用を承認した。^{[ 66 ]} AZTが実験室でHIVに対して活性があることが初めて実証されてから承認されるまでの期間は25か月だった。 AZTの臨床試験とその後の承認に対する批判は、免疫学者アンソニー・ファウチ博士の信用を失墜させることを意図したと思われる一連のインターネットミームで、2020年代初頭に再び浮上した。^{[ 64 ]}

AZTはその後、1990年に乳幼児および小児への使用が満場一致で承認された。^{[ 67 ]} AZTは当初、現在よりもはるかに高用量で投与されており、通常は 昼夜を問わず4時間ごとに400mg投与されていたが、現在の投与量は 1日2回300mgである。^{[ 68 ]}