ワッカープロセス

ワッカー法またはヘキスト・ワッカー法（同名の化学会社にちなんで名付けられた）は、触媒、水性パラジウム(II)塩化物および銅(II)塩化物の存在下でエチレンをアセトアルデヒドに好気的に酸化する工業化学反応である。

辻・ワッカー酸化とは、ワッカー法にヒントを得た一連の反応を指します。辻・ワッカー反応では、パラジウム(II)が触媒として、様々な溶媒中でα-オレフィンをカルボニル化合物に変換します。

ワッカー法の開発は現代の有機パラジウム化学を普及させ、辻・ワッカー酸化反応は今日でも用いられている。

ワッカー法は、有機パラジウム化学を用いた最初の均一系触媒反応の一つであり、工業規模で応用された。^{[ 1 ]}

1893年にペンシルバニアの天然ガスに関する博士論文の中で、フランシス・クリフォード・フィリップスは塩化パラジウム(II)がエチレンをアセトアルデヒドに酸化すると報告したが、この反応には化学量論量のパラジウムが必要だった。 ^{[ 2 ]}これは、1956年にワッカー・ケミーが同名のプロセスを開発し始める まで、ニッチな興味の対象にとどまっていた。^{[ 3 ]}

当時、多くの工業用化合物は、炭化カルシウムから得られるアセチレンからアセトアルデヒドを経由して製造されていた。この全体的な経路は熱力学的効率が悪く、多大な費用がかかった。エッソは、ワッカーの拠点に近いケルンに建設中の新しい石油精製所から出る廃オレフィンを販売しようとした。ワッカーは、エチレンがアセチレンよりも安価な原料になることに気づき、触媒酸化による酸化エチレンの研究を開始した。^{[ 3 ]}

ワッカー社は驚いたことに、生成物の流れからエチレンオキシドではなくアセトアルデヒドの臭いがした。 ^{[注1 ]}フィリップスの博士論文、ツァイゼ塩の既知の性質、バッチ反応中の触媒の変化から、ワッカー社は触媒サイクルを閉じるためにパラジウムを再酸化する必要があることに気づいた。^{[ 3 ]} 1957年にプロセス概要の発表を開始した。 ^{[ 4 ] [ 5 ]} しかし、特許戦略の不備により、親会社であるヘキストAGがワッカー社よりも先に最適な触媒条件に到達した。^{[ 3 ] [ 6 ] [ 7 ]}

ワッカー・ヘキストは1958年にパイロットプラントの共同建設を開始したが、比較的過酷な反応条件のため、腐食防止のためにヨーロッパの化学産業で初めてチタン金属を大規模に使用する必要があった。生産プラントは1960年に操業を開始した。^{[ 3 ]}

このプロセスは有機パラジウム化学のブームも引き起こした。^{[ 3 ]} 1960年代の研究により、速度論的同位体効果（またはその欠如）と立体化学を通じて反応機構に関するいくつかの重要な点が明らかになった。^{[ 8 ] [ 9 ]}多くの研究は、C - O結合 を形成するヒドロキシパラジウム化段階に焦点を当てた。初期の反応では、工業プラントよりもはるかに穏やかな条件が使用され、矛盾する結果が得られた。現代の共通認識は、この段階の立体化学は塩化物濃度に非常に敏感であるというものである。^{[ 9 ]}

他の研究では、より複雑な末端オレフィンへの反応の適用が検討された。高次オレフィンは水に不溶であるが、ClementとSelwitz ^{[ 10 ]}は、溶媒として水性DMFを使用することで1-ドデセンを2-ドデカノンに酸化できることを発見した。Fahey ^{[ 11 ]}は、溶媒としてDMFの代わりに3-メチルスルホランを使用すると、3,3-ジメチルブト-1-エンの酸化収率が向上することを指摘した。2年後、Tsuji ^{[ 12 ]}は、複数の官能基を持つ末端オレフィンの選択的酸化にClement-Selwitz条件を適用し、複雑な基質の合成におけるその有用性を実証した。^{[ 13 ]}

Carbonylation has mainly superseded the Wacker process for modern bulk chemical synthesis, but small-scale Tsuji-Wacker reactions remain important for fine chemical and laboratory-scale syntheses.^[3]

The reaction mechanism for the industrial Wacker process (olefin oxidation via palladium(II) chloride) has received significant attention for several decades. Aspects of the mechanism are still debated. A modern formulation is described below:^[14]

This reaction can also be described as follows:

[PdCl₄]^{2 −} + C₂H₄ + H₂O → CH₃CHO + Pd + 2 HCl + 2 Cl⁻,

followed by reactions that regenerate the Pd(II) catalyst:

Pd + 2 CuCl₂ + 2 Cl ⁻ → [PdCl₄]²⁻ + 2 CuCl

2 CuCl + ⁠1/2⁠ O₂ + 2 HCl → 2 CuCl₂ + H₂O

Only the alkene and oxygen are consumed. Without copper(II) chloride as an oxidizing agent, Pd(0) metal (resulting from beta-hydride elimination of Pd(II) in the final step) would precipitate, stopping Philips' reaction after one cycle. Air, pure oxygen, or a number of other reagents can then oxidise the resultant CuCl-chloride mixture back to CuCl₂, allowing the cycle to continue.

High concentrations of chloride and copper(II) chloride favor formation of a new product, ethylene chlorohydrin.^[15]

Evidence

Evidence for the overall mechanism includes:^[8][9]

• No H/D exchange effects. Experiments with C₂D₄ in water generate CD₃CDO, and runs with C₂H₄ in D₂O generate CH₃CHO. Thus, keto-enol tautomerization is not a possible mechanistic step.
• Negligible kinetic isotope effect with fully deuterated reactants (⁠k_H/k_D⁠=1.07). Hence hydride transfer is not rate-determining.
• _{C 2} H ₂ D ₂との有意な競合同位体効果( ⁠ k _H / k _D ⁠ = ~1.9 ) は、律速段階がアセトアルデヒド生成に先行することを示唆している。

このメカニズムに反する証拠は、細川らによって結晶化された塩化銅を含む副生成物である^{[ 16 ]}。 助触媒がエチレン配位子の水酸化にも役立つかどうかについては疑問が残る。

エチレン配位子の水酸化は、一般的に遅いプロセスです。^{[ 17 ] [ 18 ]} 実験条件によっては、パラジウムに結合した水酸化物配位子からの分子内反応、または分子間反応のいずれかで起こり得ます。前者の場合、水酸化はアンチ型であり、後者の場合、シン型です。少量の銅を仮定すると、実験では、塩化物濃度が低い場合（< 1 mol / L、工業プロセス条件）にはシン付加が起こり^{[ 19 ]}、高濃度（> 3 mol/L）ではアンチ付加が起こることが示されています。 ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}この経路の変化は、おそらく塩化物イオンが触媒を飽和させる ことによるものです。 ^{[ 24 ] [ 25 ]} しかし、厳密に銅を含まない条件下では、常にアンチ付加が起こり、反応速度はエチレン水素同位体に依存しなくなります。^{[ 26 ] [ 27 ]}

ワッカー法のもう一つの重要なステップは、酸素から塩素への水素の移動、それに続く還元的脱離によるCO二重結合の形成である。このステップは一般的に、いわゆるβ水素脱離によって進行すると考えられている。

上記に示した環状の4員環遷移状態は考えにくい。 インシリコ研究^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}では、この反応段階の遷移状態は触媒として作用する（溶媒）水分子を含む7員環である可能性が高いと主張されている。

アセトアルデヒドの製造には、一段階プロセスと二段階プロセスの2つの経路が商業化されている。どちらの方法でもアセトアルデヒドの収率は約95%で、副生成物は塩素化炭化水素、塩素化アセトアルデヒド、酢酸である。一般に、エテン100部から次のものが得られる：^{[ 31 ]}

その他、軽微な副産物。

両プロセスとも製造コストはほぼ同じです。2段階法で希薄ガスを使用する利点は、より高い投資コストによって相殺されます。触媒の腐食性のため、どちらのプロセスでも耐酸性セラミックとチタンチューブで内張りされた反応器が必要ですが、2段階プロセスではより多くの反応器と配管が必要です。一般的に、方法の選択は、原材料とエネルギーの状況、および妥当な価格で酸素が入手可能かどうかによって決まります。^{[ 31 ]}

反応系の開発により、反応の選択性を改善するための様々な触媒システムが開発され、非水系求核剤を用いた分子間および分子内酸化反応も導入された。

位置選択性

マルコフニコフ追加

末端オレフィンの酸化は一般的にマルコフニコフ型のケトン生成物を与える。まれに基質がアルデヒドを好む場合（後述）、マルコフニコフ型の領域選択性を強化するために異なる配位子を用いることができる。スパルテイン（図2、A）^{[ 32 ]}は末端炭素での核パラジウム化を促進し、パラジウム錯体と基質間の立体相互作用を最小限に抑える。キノックス（図2、B）は基質が配向基を含む場合にケトン生成を促進する。^{[ 33 ]}このような基質がPd(Quinox)(OOtBu)に結合すると、この錯体は配位飽和状態となり、配向基の結合が阻害され、マルコフニコフ生成物が生成される。この配位子の効率は、その電子的性質にも起因しており、陰イオン性TBHPはオキサゾリンに対してトランス位に結合し、オレフィンはキノリンに対してトランス位に配位する。 ^{[ 34 ]}

反マルコフニコフ項

アルデヒドへのアンチマルコフニコフ付加選択性は、基質の固有の立体電子を利用することによって達成できる。 ^{[ 35 ]}末端オレフィンに対してホモアリル位（図3、A）^{[ 36 ]}およびアリル位（図3、B）^{[ 37 ]}に配向基を配置すると、アンチマルコフニコフアルデヒド生成物が優先される。これは、触媒サイクルにおいて配向基がパラジウム錯体にキレートし、水がアンチマルコフニコフ炭素を攻撃して、より熱力学的に安定なパラダサイクルを生成することを示唆している。アンチマルコフニコフ選択性は、スチレン基質（図3、C）^{[ 38 ]}でも観察され、おそらく水がアンチマルコフニコフを攻撃した後のη4-パラジウム-スチレン錯体を介していると^考えられる。オレフィンの基質制御型アンチマルコフニコフ型辻ワッカー酸化のその他の例は、Namboothiri ^{[ 39 ]} Feringa ^{[ 35 ]}および Muzart ^{[ 40 ]のレビューに記載されています。}

グラブスらは、パラジウム-亜硝酸塩系（図2、D）を用いて、立体電子的に偏りのない末端オレフィンのアンチマルコフニコフ酸化への道を開いた。 ^{[ 41 ]}彼らのシステムでは、末端オレフィンは触媒制御経路を介して高い選択性でアルデヒドに酸化された。そのメカニズムは研究中であるが、証拠^{[ 39 ]}は、亜硝酸ラジカルが末端炭素に付加して、より熱力学的に安定な二次ラジカルを生成することを示唆している。グラブスはこの方法論をより複雑な偏りのないオレフィンに拡張した。^{[ 42 ] [ 43 ]}

範囲

酸素求核剤

オレフィンのアルコールを求核剤とする分子間酸化では、通常ケタールが生成するが、パラジウム触媒によるカルボン酸を求核剤とするオレフィンの酸化では、ビニルカルボン酸塩またはアリルカルボン酸塩が生成する。ジオールの場合、アルケンとの反応では通常ケタールが生成するが、電子求引基を有するオレフィンの反応ではアセタールが生成する傾向がある。^{[ 44 ]}

Palladium-catalyzed intermolecular oxidations of dienes with carboxylic acids and alcohols as donors give 1,4-addition products. In the case of cyclohexadiene (Figure 4, A), Backvall found that stereochemical outcome of product was found to depend on concentration of LiCl.^[45] This reaction proceeds by first generating the Pd(OAc)(benzoquinone)(allyl) complex, through anti-nucleopalladation of diene with acetate as nucleophile. The absence of LiCl induces an inner sphere reductive elimination to afford the trans-acetate stereochemistry to give the trans-1,4-adduct. The presence of LiCl displaces acetate with chloride due to its higher binding affinity, which forces an outer sphere acetate attack anti to the palladium, and affords the cis-acetate stereochemistry to give the cis-1,4-adduct. Intramolecular oxidative cyclization: 2-(2-cyclohexenyl)phenol cyclizes to corresponding dihydro-benzofuran (Figure 4, B);^[46] 1-cyclohexadiene-acetic acid in presence of acetic acid cyclizes to corresponding lactone-acetate 1,4 adduct (Figure 4, C),^[47] with cis and trans selectivity controlled by LiCl presence.

Nitrogen nucleophiles

The oxidative aminations of olefins are generally conducted with amides or imides; amines are thought to be protonated by the acidic medium or to bind the metal center too tightly to allow for the catalytic chemistry to occur.^[44] These nitrogen nucleophiles are found to be competent in both intermolecular and intramolecular reactions, some examples are depicted (Figure 5, A,^[48] B^[49])