セマクサニブ

セマクサニブ
臨床データ
ATCコード	なし;
識別子
	IUPAC名 (3 Z )-3-[(3,5-ジメチル-1 H -ピロール-2-イル)メチリデン]-1,3-ジヒドロ-2 H -インドール-2-オン;
CAS番号	194413-58-6 ;
パブケム CID	5329098;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	5056;
ケムスパイダー	4486260 ;
ユニ	71IA9S35AJ;
チェビ	チェビ:91083 ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID801025708;
化学および物理データ
式	Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ
モル質量	238.290 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C2C(\c1ccccc1N2)=C/c3c(cc([nH]3)C)C;
	InChI InChI=1S/C15H14N2O/c1-9-7-10(2)16-14(9)8-12-11-5-3-4-6-13(11)17-15(12)18/h3- 8,16H,1-2H3,(H,17,18)/b12-8- ; キー:WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N ;

セマキサニブ（INN、^[1]コードネームSU5416）は、SUGENが癌治療薬として開発したチロシンキナーゼ阻害薬です。これは実験段階の薬であり、臨床試験以外で人間の患者に使用することは認可されていません。セマキサニブは、 Flk-1/KDR血管内皮増殖因子（VEGF）受容体チロシンキナーゼの強力で選択的な合成阻害剤です。VEGF 経路を標的とし、in vivoおよびin vitroの両方の研究で抗血管新生の可能性が実証されています。^[^要出典^]

研究

2002年2月、当時のスゲン社の親会社であったファルマシア社は、進行性大腸がんの治療におけるセマキシニブの第III相臨床試験を、期待外れの結果のため時期尚早に終了した。 ^[2]その後、より早期の段階の他の研究が実施された。^[3]^[4]しかし、次世代チロシンキナーゼ阻害剤の見通しと臨床試験におけるセマキシニブの無効性により、この薬のさらなる開発は中止された。^[5]関連化合物であるSU11248（スニチニブ）は、スゲン社、続いてファイザー社によってさらに開発され、2006年1月に腎臓がんの治療薬としてFDAの承認を受けた。^[6]

SU5416は、慢性的な低酸素状態と組み合わせると、マウスやラットに重度の肺高血圧症を引き起こします。この特性を利用して、肺動脈性高血圧症の有用ではあるものの議論の多いげっ歯類モデルが開発されてきました。最初の、そして最も特徴的なモデルは、Sugen/Hypoxia (SuHx) マウスモデルです。^[7]^[8]

合成

2,4-ジメチルピロール（1）に対するヴィルスマイヤー・ハック反応によりアルデヒド（2）が得られる。この中間体とオキシンドール（3）を塩基存在下でクネーヴェナーゲル縮合させるとセマキサニブが得られる。 ^[9]^[10]^[11]

参照

トセラニブ

参考文献

^ 世界保健機関(2001)。「医薬品物質の国際一般名 (INN)。提案されたINN: リスト85」。WHO医薬品情報。15 (2)。「全文」(PDF)。2007 年 3 月 16 日にオリジナル(PDF)からアーカイブされました。 (244 KB )
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[1] 世界保健機関(2001)。「医薬品物質の国際一般名 (INN)。提案されたINN: リスト85」。WHO医薬品情報。15 (2)。「全文」(PDF)。2007 年 3 月 16 日にオリジナル(PDF)からアーカイブされました。 (244 KB )

[2] 「Pharmacia が SU5416 (semaxanib) 臨床試験の終了を発表」(プレスリリース)。2002 年 2 月 8 日。2007 年 3 月 20 日閲覧。

[3] O'Donnell A、Padhani A、Hayes C、Kakkar AJ、Leach M、Trigo JM、他 (2005 年 10 月)。「ダイナミックコントラスト MR 薬力学的エンドポイントを組み込んだ固形腫瘍における血管新生阻害剤 SU5416 (セマキサニブ) の第 I 相試験」。British Journal of Cancer。93 (8): 876–83。doi : 10.1038 / sj.bjc.6602797。PMC 2361651。PMID 16222321。

[4] Lockhart AC、Cropp GF、Berlin JD、Donnelly E、Schumaker RD、Schaaf LJ、他 (2006 年 4 月)。「転移性大腸がん患者における SU5416 (semaxinib) とイリノテカン/ボーラス 5-FU/LV (IFL) の併用に関する第 I 相/パイロット試験」。American Journal of Clinical Oncology。29 ( 2): 109–15。doi :10.1097/01.coc.0000199882.53545.ac。PMID 16601426。S2CID 26566099 。

[5] Hoff PM, Wolff RA, Bogaard K, Waldrum S, Abbruzzese JL (2006年2月). 「進行性大腸癌患者に対するチロシンキナーゼ阻害剤セマキサニブ（SU5416）とイリノテカンの併用による用量漸増の第I相試験」.日本臨床腫瘍学会誌. 36 (2): 100–3. doi : 10.1093/jjco/hyi229 . PMID 16449240.

[FDA-6] 「FDA が胃腸がんおよび腎臓がんの新しい治療法を承認」。米国食品医薬品局(FDA)。2006 年。2006 年 2 月 3 日時点のオリジナルよりアーカイブ。

[7] Vitali SH, Hansmann G, Rose C, Fernandez-Gonzalez A, Scheid A, Mitsialis SA, et al. (2014年12月). 「肺高血圧症のSugen 5416/低酸素マウスモデルの再検討：長期追跡調査」. Pulm Circ . 4 (4): 619–29. doi :10.1086/678508. PMC 4278622. PMID 25610598 .

[8] フェルケル NF、ボガード HJ (2021). 「蘇源、低酸素症、肺循環」。パルムサークル。11 (4): 20458940211051188。土井:10.1177/20458940211051188。PMC 8493318。PMID 34631012。

[9] Sun L、Tran N、Tang F、App H、Hirth P、McMahon G、他 (1998 年 7 月)。「3-置換インドリン-2-オンの合成と生物学的評価: 特定の受容体チロシンキナーゼに対して選択性を示す新しいクラスのチロシンキナーゼ阻害剤」。Journal of Medicinal Chemistry。41 ( 14): 2588–2603。doi : 10.1021 /jm980123i。PMID 9651163。

[10] Lubkoll J、Millemaggi A、Perry A、Taylor RJ (2010)。「3-アルケニルオキシインドールの調製のためのタンデムホーナー–ワズワース–エモンズ/ヘック手順：セマキサニブとGW441756の合成」。テトラヘドロン。66（33）：6606–6612。doi ：10.1016/j.tet.2010.03.018。

[11] Blanche EA、Maskell L、Colucci MA、Whatmore JL、Moody CJ (2009)。「還元活性化のための潜在的プロドラッグシステムの合成。抗血管新生イソフラボンおよびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害オキシンドールのプロドラッグ」。Tetrahedron。65 ( 25 ) : 4894–4903。doi :10.1016/j.tet.2009.04.014 。