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| エイリアス | RAPGEF4、CAMP-GEFII、CGEF2、EPAC、EPAC 2、EPAC2、Nbla00496、Rap グアニンヌクレオチド交換因子 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM :606058; MGI :1917723; HomoloGene :4451; GeneCards :RAPGEF4; OMA :RAPGEF4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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RAPGEF4（ラップグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）4 ）は、 cAMP2によって直接活性化される交換タンパク質（EPAC2）としても知られ、ヒトではRAPGEF4遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] [7]
Epac2は、様々な細胞の主要なセカンドメッセンジャーであるcAMPの標的である。Epac2はRAPGEF4遺伝子によってコードされており、主に脳、神経内分泌、内分泌組織で発現している。[8] Epac2は、cAMP刺激によりRas様小GTPase Rapのグアニンヌクレオチド交換因子として機能する。[8] [9] Epac2は、内分泌細胞や神経内分泌細胞、ニューロンにおけるcAMPを介した様々な細胞機能に関与している。[10] [11]
遺伝子と転写産物
ヒトEpac2は染色体2q31-q32に位置するRAPGEF4によってコードされており、代替プロモーターの使用と差動スプライシングによって3つのアイソフォーム（Epac2A、Epac2B、およびEpac2C）が生成されます。 [8] [12] [13] Epac2A（元々はEpac2と呼ばれていました）は、1,011個のアミノ酸を含むマルチドメインタンパク質であり、主に脳と神経内分泌および内分泌組織（膵島や神経内分泌細胞など）で発現しています。 [8] Epac2Aは、アミノ末端調節領域とカルボキシ末端触媒領域の2つの領域で構成されています。調節領域には、2つの環状ヌクレオチド結合ドメイン（cNBD-AとcNBD-B）とDEP（Dishevelled、Egl-10、およびPleckstrin）ドメインが含まれています。 Rapの活性化を担う触媒領域は、CDC25相同ドメイン（CDC25-HD）、Ras交換モチーフ（REM）ドメイン、およびRas関連（RA）ドメインから構成されています。[14] Epac2Bには最初のcNBD-Aドメインが存在せず、Epac2CにはcNBD-AおよびDEPドメインが存在しません。Epac2BおよびEpac2Cは、それぞれ 副腎[12]および肝臓[13]で特異的に発現しています。
作用機序
結晶構造から、Epac2の触媒領域は分子内でcNBD-Bと相互作用し、cAMPが存在しない場合には調節領域によって立体的にマスクされ、それによって触媒領域とRap1との相互作用が阻害されることがわかった。[15] Rap1Bとの複合体中のcAMP類似体が結合したEpac2の活性型の結晶構造は、cAMPがcNBD-Bドメインに結合すると、調節領域が回転して離れる動的な構造変化が誘導されることを示している。この構造変化により、Rap1が触媒領域にアクセスでき、活性化が可能になる。[15] [16]
特異的アゴニスト
Epac の機能的役割と、PKA依存性シグナル伝達経路とは異なる Epac 依存性シグナル伝達経路の役割を明らかにするために、いくつかの Epac 選択的 cAMP 類似体が開発されている。[17]プリン構造の 8 位とリボースの 2' 位の修飾は、Epac に対する特異性に非常に重要であると考えられている。これまでのところ、8-pCPT-2'- O -Me-cAMP (8-pCPT) とその膜透過性形態である 8-pCPT-AM は、Epac に対する優れた特異性のために使用されている。膵臓 β 細胞からのインスリン分泌を刺激することで 2 型糖尿病の治療に広く使用されているスルホニル尿素薬 (SU) も、Epac2 を特異的に活性化することがわかっている。[18]
関数
膵臓β細胞では、主にGs共役受容体を介したホルモンや神経入力などのさまざまな細胞外刺激によって活性化されるcAMPシグナル伝達が、グルコース恒常性を維持するためのインスリン分泌の正常な調節に重要です。cAMPシグナル伝達の活性化は、Epac2依存性経路とPKA依存性経路の両方によってインスリン分泌を増幅します。[10] Epac2-Rap1シグナル伝達は、容易に放出可能なプールからのインスリン含有小胞のエキソサイトーシスを促進するために重要です。[19] Epac2を介したインスリン顆粒のエキソサイトーシスでは、Epac2はRim2と相互作用します。[20] [21] Rim2は、細胞膜とインスリン顆粒の両方に局在する足場タンパク質であり、エキソサイトーシスのドッキング状態とプライミング状態を決定します。[22] [23]さらに、Ca 2+センサータンパク質である可能性のあるpiccolo [24]は、 Epac2-Rim2複合体と相互作用して、cAMP誘導性インスリン分泌を制御します。[22] Rapのエフェクタータンパク質の1つであるホスホリパーゼC-ε （PLC-ε）は、 ATP感受性カリウムチャネル、リアノジン受容体、IP3受容体などのイオンチャネルの活性を変更することにより、細胞内Ca 2+動態を制御することが示唆されています。 [11] [25] ニューロンでは、Epacはヘルドカリックスのグルタミン酸作動性シナプスとザリガニ神経筋接合部での神経伝達物質の放出に関与しています。 [26] [27] [28] Epacはまた、哺乳類組織で神経突起の成長とニューロンの分化、および軸索再生を制御することにより、脳の発達に役割を果たしています。[29] [30]さらに、Epac2はシナプス可塑性を調節し、記憶や学習などの高次脳機能を制御する可能性がある。[31] [32] 心臓では、Epac1が主に発現しており、βアドレナリン受容体を介した慢性cAMP刺激による肥大イベントの発症に関与している。[33]対照的に、Epac2の慢性刺激は、マウスのCaMKII依存性拡張期筋小胞体（SR）Ca 2+放出を介して心臓不整脈の原因となる可能性がある。[34] [35] Epac2は、 GLP-1刺激による心臓からの心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）分泌にも関与している。 [36]
臨床的意義
Epac2 は様々な細胞の多くの生理機能に関与しているため、Epac2/Rap1 シグナル伝達機構の欠陥は、様々な病態の発症に寄与する可能性があります。Epac2ノックアウトマウスの研究は、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) やグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドなどのインクレチン(食事摂取後に腸内分泌細胞から放出される消化管ホルモン) によるインスリン分泌の増強には、Epac を介したシグナル伝達が必要であることを示し、[37] [38] Epac2 が糖尿病治療の有望なターゲットであることを示唆しています。実際、インクレチンに基づく糖尿病治療は現在、世界中で臨床診療で使用されており、Epac2 選択的作動薬の開発は、さらなる新しい抗糖尿病薬の発見につながる可能性があります。GLP-1 の類似体は、Epac2 を介して心房性ナトリウム利尿ペプチド (ANP) 分泌を刺激することで血圧降下作用を発揮することが示されている[36]心臓では、βアドレナリン受容体の慢性刺激がEpac2依存性メカニズムを介して不整脈に進行することが知られています。[34] [35]脳では、アルツハイマー病患者でEpac1の上方制御とEpac2 mRNAの下方制御が観察されており、この疾患におけるEpacsの役割を示唆しています。[39]自閉症患者ではEpac2のまれなコーディングバリアントが見つかり、樹状突起の形態異常の原因である可能性があります。[40] [41] このように、Epac2はさまざまな疾患の発症と病態生理に関与しており、有望な治療ターゲットとなっています。
注記
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