固体脂質ナノ粒子

脂質ナノ粒子（LNP）は、脂質で構成された非常に小さな球状の粒子である。これらは、新しい医薬品薬物送達システム（ナノ粒子薬物送達の一部）であり、新しい医薬品製剤である。^{[1] [2]薬物送達のためのLNPの使用は、2018年に}siRNA薬Onpattro で初めて承認された。^{[3] LNPは、} RNAワクチン技術を使用する一部のCOVID-19ワクチンが、送達媒体としてPEG化脂質ナノ粒子で脆弱なmRNA鎖をコーティングしたため、2020年後半に広く知られるようになった（モデルナとファイザー–ビオンテックのCOVID-19ワクチンの両方を含む）。^[4]

脂質ナノ粒子は、通常、平均直径が10～1000ナノメートルの球形です。固体脂質ナノ粒子（SLN）は、親油性分子を可溶化できる固体脂質コアマトリックスを持っています。脂質コアは界面活性剤（乳化剤）によって安定化されます。使用される乳化剤は投与経路によって異なり、非経口投与の場合はより限定されます。^[5]ここでの脂質という用語はより広い意味で使用されており、トリグリセリド（例：トリステアリン） 、ジグリセリド（例：グリセロールバヘネート）、モノグリセリド（例：グリセロールモノステアレート）、脂肪酸（例：ステアリン酸）、ステロイド（例：コレステロール）、ワックス（例：セチルパルミテート）が含まれます。脂質分散液を安定化するために、あらゆる種類の乳化剤（電荷と分子量に関して）が使用されています。乳化剤を組み合わせることで、粒子の凝集をより効率的に防ぐことができることがわかっています。^{[5] [6]}

SLN は一般に球形で、界面活性剤によって安定化された固体脂質コアで構成されています。コア脂質は、脂肪酸、アシルグリセロール、ワックス、およびこれらの界面活性剤の混合物です。リン脂質、スフィンゴミエリン、胆汁酸塩(タウロコール酸ナトリウム)、ステロール(コレステロール) などの生体膜脂質は、安定剤として使用されます。生体脂質はキャリアの細胞毒性が最小限で、脂質が固体状態であるため、質量移動抵抗が増加するため、薬物放出をより適切に制御できます。^[7] Shah らは、著書「脂質ナノ粒子: 製造、特性評価、安定性」でこれらについて詳しく説明しています。^[8]

SARS-CoV-2 （ COVID-19を引き起こすウイルス）のmRNAワクチンに使用されるLNPは、イオン化可能なカチオン性脂質（正電荷が負電荷を帯びたmRNAに結合）、PEG化脂質（安定性のため）、リン脂質（構造のため）、コレステロール（構造のため）の4種類の脂質で構成されています。[ ^9]正電荷を帯びた脂質は免疫系によって急速に除去されるため、中性のイオン化可能なアミノ脂質が開発されました。新しいスクアラミド脂質（つまり、π-π相互作用に参加できる部分的に芳香族の4員環）は、たとえばモデルナ社が使用する送達システムの好ましい部分となっています。^[10]

さまざまな製剤化手順には、高せん断均質化と超音波、溶媒乳化/蒸発、またはマイクロエマルジョンが含まれます。超音波処理を使用すると、30〜180 nmの範囲のサイズ分布を得る ことができますが、超音波処理時間が長くなります。溶媒乳化は、熱を回避できるという利点があり、小さく均一なサイズの脂質ナノ粒子分散液を調製するのに適しています。^[11]

得られたLNP製剤はその後滅菌容器に充填され、最終的な品質管理を受ける。しかし、LNP製造の各ステップには、製品の品質を監視および評価するためのさまざまな対策が組み込まれており、多分散性、粒子サイズ、薬物負荷効率、エンドトキシンレベルのテストなどが含まれる。^[12]

固体脂質ナノ粒子の開発は、脂質ナノテクノロジーの新興分野の1つであり（脂質ナノテクノロジーのレビューについては、^[13]を参照）、薬物送達、臨床医学、研究、およびその他の分野でいくつかの潜在的な用途があります。脂質ナノ粒子は、サイズに依存する独自の特性により、新しい治療薬を開発する可能性を提供します。薬物をナノキャリアに組み込む能力は、制御された部位特異的な薬物送達とともにバイオアベイラビリティの向上を達成する大きな可能性を秘めた、薬物送達の新しいプロトタイプを提供します。SLNは、生理学的に類似した脂質から構成されているため、一般的に忍容性が高いと考えられています。^{[引用が必要]}

腸管リンパ管への薬物送達のために、浸透促進剤の使用、表面改質、プロドラッグ合成、複合体形成、コロイド脂質キャリアベースの戦略などの従来のアプローチが開発されてきた。さらに、ポリマーナノ粒子、自己乳化送達システム、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル溶液、そして最近では固体脂質ナノ粒子（SLN）が、経口腸管リンパ送達のキャリアとしての可能性として利用されている。^[14]

固体脂質ナノ粒子は、経口および非経口の薬物送達システムの基礎として機能することができます。SLNは、脂質エマルジョンとポリマーナノ粒子システムの利点を兼ね備えており、従来のポリマーナノ粒子薬物送達アプローチを悩ませている時間的および生体内安定性の問題を克服しています。^[5] SLNは、他のコロイドキャリアに比べて、親油性および親水性薬物の組み込みが可能、キャリアに生体毒性がない、有機溶媒が不要、薬物放出と薬物ターゲティングの制御が可能、薬物安定性が向上し、大規模生産に関する問題がないなど、多くの利点を兼ね備えていると提案されています。^[5]さらに、ターゲティング用の分子、ステルス特性のためのPEG鎖^[15]、またはジスルフィド結合形成による接着のためのチオール基^[16]など、さまざまな機能を表面に固定化できます。最近の研究では、親水性分子である硫酸第一鉄（FeSO _{4 ）を}ステアリン酸からなる脂質マトリックスに組み込むことで、栄養ミネラルである鉄の経口送達のプラットフォームとして固体脂質ナノ粒子を使用できることが実証されています。^[17]カルベジロールを充填した固体脂質ナノ粒子は、コンプリトールを脂質として、ポロキサマー 188 を界面活性剤として使用して、ホットホモジナイズ法で調製され、経口送達に使用されました。^[18] SLN を使用した薬物送達の別の例としては、SLN 構造内に薬物を閉じ込めるために合成された蒸留水に懸濁した経口固体 SLN が挙げられます。消化されると、SLN は胃酸と腸酸にさらされ、SLN を溶解して薬物を体内に放出します。^[19]

多くのナノ構造システムが眼科用 薬物送達に利用されており、いくつかの有望な結果が得られています。SLN は 1990 年代から潜在的な薬物キャリア システムとして注目されてきました。SLN は生理的脂質から作られるため、生体毒性を示しません。SLN は角膜での薬物の吸収を高め、親水性薬物と親油性薬物の両方の眼における生物学的利用能を改善できるため、眼科用薬物送達に特に有用です。^[20]固体脂質ナノ粒子には、眼科用製剤の処方に必要なステップであるオートクレーブ滅菌を可能にするという別の利点があります。 ^[21]

SLNの利点としては、生理的脂質の使用（急性および慢性毒性の危険性が減少）、有機溶媒の回避、潜在的に幅広い適用範囲（経皮、経口、静脈内）、確立された製造方法としての高圧均質化などが挙げられます。さらに、固体脂質マトリックスに難水溶性薬物を組み込むことで、バイオアベイラビリティの向上、外部環境（水、光）からの敏感な薬物分子の保護、さらには制御放出特性も得られると主張されています。さらに、SLNは親油性薬物と親水性薬物の両方を運ぶことができ、ポリマー/界面活性剤ベースのキャリアに比べて手頃な価格です。^[22]

LNPを核酸の送達媒体として使用する上での大きな障害は、自然界では脂質と核酸はどちらも負の電荷を帯びているため、互いに混ざりにくいことです。^[23] 1980年代半ばにSyntex で働いていたとき、 ^[24] Philip Felgnerは人工的に作られたカチオン性脂質（正に帯電した脂質）を使用して脂質を核酸に結合させ、核酸を細胞に導入する方法を開拓しました。 ^{[25]しかし、1990年代後半までに、このカチオン性脂質の使用は}細胞膜に望ましくない副作用をもたらすことがin vitro実験から判明しました。^[26]

1990年代後半から2000年代にかけて、ブリティッシュコロンビア大学のピーター・カリスは、「酸性pHでは正に帯電するが、血液中では中性である」イオン性カチオン脂質を開発した。^[9]カリスは、成分を混合する過程でpHを慎重に調整し、生体の細胞膜を安全に通過できるLNPを作成する技術の開発も主導した。^{[23] [27]} 2021年現在、このようなイオン性カチオン脂質で配合されたLNPは、受容体を介したエンドサイトーシスによって細胞に入り、エンドソーム内に到達すると理解されている。^[9]エンドソーム内の酸性度により、LNPのイオン性カチオン脂質は正に帯電し、これによりLNPがエンドソームから脱出してRNAペイロードを放出できると考えられている。^[9]

2005年から2010年代初頭にかけて、LNPは低分子干渉RNA（siRNA）薬の薬物送達システムとして研究されました。^[9] 2009年、カリスはLNP研究を商品化するためにAcuitas Therapeutics という会社を共同設立しました。AcuitasはAlnylam PharmaceuticalsのsiRNA薬用のLNPの開発に取り組みました。^[28] 2018年、FDAはAlnylamのsiRNA薬Onpattro（patisiran）を承認しました。これはLNPを薬物送達システムとして使用した最初の薬です。^{[3] [9]}

その時点では、AlnylamのようなsiRNA医薬品開発者はすでに化学結合システムのような将来の医薬品の他の選択肢を検討していましたが、2010年代には、siRNAにLNPを使用するという以前の研究が、mRNAにLNPを使用するという新しい研究の基礎となりました。^[9] 短いsiRNA鎖用の脂質は、はるかに長いmRNA鎖にはうまく機能しなかったため、2010年代半ばには、mRNAに適した新しいイオン化可能なカチオン性脂質の作成に関する広範な研究につながりました。^[9] 2020年後半の時点で、SARS-CoV-2のいくつかのmRNAワクチンは、Moderna COVID-19ワクチンとPfizer–BioNTech COVID-19ワクチンの両方を含む、薬物送達システムとしてLNPを使用しています。^[3] モデナはSM-102と呼ばれる独自のイオン化カチオン脂質を使用していますが、ファイザーとビオンテックはアクイタスからALC-0315と呼ばれるイオン化カチオン脂質のライセンスを取得しました。 ^[9]

Caco-2細胞株をin vitroモデルとして使用し、固体脂質ナノ粒子からの腸管リンパ吸収メカニズムの解明が進められた。 ^[29]複数の研究者が、固体脂質ナノ粒子に封入すると難水溶性薬物の経口バイオアベイラビリティが向上することを示している。このバイオアベイラビリティの向上はリンパ送達によって達成される。固体脂質ナノ粒子からの吸収メカニズムを解明するために、動物実験を行う前にスクリーニングツールとして使用されるin vitroモデルの開発に、ヒトから摘出したCaco-2細胞単層を代替組織として使用できる。このモデルで得られた結果から、カルベジロールを充填した固体脂質ナノ粒子の主な吸収メカニズムはエンドサイトーシス、より具体的にはクラスリンを介したエンドサイトーシスである可能性が示唆された。 ^[18]

• ナノ医療、一般分野
• ミセル、脂質コア
• リポソーム、脂質二重膜シェル、いくつかの制限がある初期の形態
• リポプレックス、プラスミドまたは線状DNAと脂質の複合体
• 標的薬物送達
• モダナ社のmRNA-1273はLNPを使用している
• BioNTech / PfizerのBNT162b2はLNPを使用する

• Müller, Rainer H.; Mäder , Karsten; Gohla, Sven (2000 年 7 月 3 日)。「制御された薬物送達のための固体脂質ナノ粒子 (SLN) - 最新技術のレビュー」。European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics。50 ( 1): 161–177。doi :10.1016/S0939-6411(00)00087-4。PMID 10840199  。
• Shah, Mansi K.; Madan, Parshotam; Lin, Senshang (2014 年 6 月)。「経口投与によるリンパ吸収のためのカルベジロール含有固体脂質ナノ粒子の調製、in vitro 評価および統計的最適化」。医薬品 開発技術。19 ( 4): 475–485。doi :10.3109/10837450.2013.795169。PMID 23697916。S2CID 42174732  。
• Shah, Mansi K.; Madan, Parshotam; Lin, Senshang (2015 年 10 月 3 日)。「Caco-2 細胞株を in vitro モデルとして使用したカルベジロール含有固体脂質ナノ粒子の腸管吸収メカニズムの解明」。医薬品開発技術。20 (7): 877–885。doi :10.3109/ 10837450.2014.938857。PMID 25069593。S2CID  40506806  。

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