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選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（SEGRM）および選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（SEGRA）（以前は解離型グルココルチコイド受容体アゴニスト（DIGRA ）として知られていた）は、従来のグルココルチコイド薬の望ましい抗炎症作用、免疫抑制作用、または抗がん作用の多くを共有しつつ、皮膚萎縮などの副作用が少ないように設計された実験薬のクラスである。SEGRAMの抗炎症作用に関する前臨床的証拠は蓄積されつつあるが[ 2 ]、現在、これらのSEGRAMのがんに対する有効性はほとんど知られていない。
選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（SEGRA）は歴史的に、そして一般的にステロイド構造であるのに対し、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（SEGRM）は一般的に非ステロイド性である。選択的グルココルチコイド受容体アゴニストとモジュレーターを組み合わせた略語はSEGRAMである。[ 2 ] このようなリガンドが多数開発され、前臨床試験および臨床試験で評価されている。
SEGRAMは、グルココルチコイド受容体の作用機序のごく一部だけを活性化することで選択性を実現している。 [ 3 ] [ 4 ]
SEGRA様特性を持つ合成ステロイドは、1990年代後半にはすでに発見されていました。[ 5 ] 2000年代には、多くの潜在的なSEGRAMが合成され、そのほとんどは非ステロイド構造でした。細胞モデルを用いたin vitro研究では、これらのSEGRAM分子は、強力なグルココルチコイドであるデキサメタゾンと同様の親和性でグルココルチコイド受容体に結合し、インターロイキン6やプロスタグランジンE2などの炎症性メディエーターの産生を抑制する能力があります。[ 6 ] さらに、in vitroでは、特定のSEGRAMが前立腺癌[ 7 ]や白血病[ 8 ]のアポトーシスを促進することができます。
マウスとラットを用いた生体内試験では、局所投与されたSEGRAMが、抗炎症作用の指標であるペルオキシダーゼ活性と浮腫形成をプレドニゾロンと同程度に抑制することが示された。マウスまたはラットへの全身投与では、SEGRAMが急性感染症、関節リウマチ、喘息、大腸炎を軽減できることが示されている。[ 2 ]特定のSEGRAMが癌病態において従来のグルココルチコイドと同様の効果を発揮するかどうかについての生体内エビデンスは現在不足している。現在の前臨床試験では、これまでに入手可能なSEGRAMは、従来のグルココルチコイドよりも副作用が少ないか、少なくとも重篤な副作用が少ないことが示されている。[ 2 ]例えば、SEGRAM Mapracoratを用いた研究では、ラットの皮膚萎縮はプレドニゾロン投与時よりも有意に少なく、体重増加や血糖値の上昇などの代謝効果は実質的に存在しなかった。[ 9 ]
非選択的グルココルチコイドと選択的グルココルチコイド受容体アゴニストはどちらも、グルココルチコイド受容体（GR）に結合して活性化することで作用します。グルココルチコイドは（少なくとも）2つのシグナル伝達経路を介してGRを活性化しますが、[ 10 ] SEGRAMは、2つの主要な経路のうちの1つだけを介して作用するようにGRを活性化します。[ 11 ]
グルココルチコイドが存在しない場合、GRは細胞質内に不活性状態で存在し、熱ショックタンパク質（HSP）および免疫フィリンと複合体を形成している。グルココルチコイドがGRに結合すると、 GRの構造変化を引き起こし、結合したHSPを解離させることで受容体が活性化される。活性化されたGRは、次の2つの経路のいずれかを介して遺伝子発現を調節することができる。[ 10 ]
したがって、グルココルチコイドの抗炎症作用は、転写活性化と転写抑制の両方によってもたらされます。対照的に、ラットとマウスの研究では、糖尿病誘発作用、骨粗鬆症、皮膚萎縮などのグルココルチコイドの副作用のほとんどは、主に転写活性化によって引き起こされることが示されています。[ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] 転写活性化なしに転写抑制できる選択的グルココルチコイドは、望ましい治療的抗炎症作用の多くを維持し、これらの特定の望ましくない副作用を最小限に抑えるはずです。[ 11 ]
トランス抑制のみで抗炎症反応に十分であるという最初の証拠は、マウスのGRに点突然変異を導入し、GRが二量体化してDNAに結合して転写活性化を阻害しないようにすることで得られた。 [ 14 ] [ 15 ] 同時に、この突然変異は転写抑制を妨げなかった。GRは生存に必須であるが、これらのマウスは依然として生存可能である。[ 14 ] しかし、これらのマウスに合成グルココルチコイドであるデキサメタゾンを投与すると、グルコースの上昇は見られなかった。これらのデキサメタゾン投与マウスは炎症刺激に対して抵抗性を示した。[ 15 ] したがって、これらのマウスはデキサメタゾンの抗炎症効果に反応したが、少なくとも一部の副作用に対しては抵抗性を示した。
グルココルチコイドと同様に、SEGRAMはGRに結合して活性化します。しかし、グルココルチコイドとは対照的に、SEGRAMはGRを選択的に活性化し、より優れた治療効果をもたらします。一般的に、特定の炎症性疾患の場合、SEGRAMは転写活性化よりも転写抑制を強く行うべきであり、あるいは転写抑制のみを行い、転写活性化を行わない方が望ましいです。このような選択的なGR活性化は、従来のグルココルチコイドによる慢性治療で予想される副作用よりも副作用が少ない結果をもたらすはずです。[ 16 ]
候補化合物の 1 つであるマプラコラト (コード名 BOL-303242-X および ZK 245186 [ 17 ] ) を用いた第 II 相臨床試験は、2009 年夏に開始されました。 1 つは、皮膚科を専門とするBayer HealthCare Pharmaceuticalsの一部であるIntendisが実施した、アトピー性皮膚炎に対する軟膏の二重盲検用量探索試験でした。[ 18 ] 2010 年 11 月に開始された第 III 相試験では、白内障手術後の炎症の治療のための眼科用懸濁液を評価し、 Bausch & Lombが実施しました。[ 19 ]
ファイザー社は2011年に、関節リウマチに対する別の解離型グルココルチコイドであるフォスダグロコラート（PF-04171327）（ダグロコラート（PF-00251802）のリン酸エステルプロドラッグ[ 20 ] [ 21 ]）の第II相試験を開始した[ 22 ]。
これらの臨床試験の結果はまだ公表されておらず、SEGRAMは現時点で臨床使用の承認を受けていない。
アトピー性皮膚炎（皮膚）、関節リウマチ（関節）などの慢性炎症性疾患では、長期治療が必要なため、コルチコステロイドの副作用が問題となります。そのため、SEGRAMは代替の局所治療として研究されています。コルチコステロイドによる炎症の全身長期治療は、特に代謝性副作用を引き起こしやすいため、経口SEGRAMの開発は興味深い目標となっています。[ 23 ]選択的受容体作動薬または調節薬が、臨床応用において従来のコルチコステロイドよりも副作用が有意に少ないかどうかはまだ明らかになっていません。
注目すべきは、グルココルチコイドの萎縮作用が必ずしも不利な点ではないということである。乾癬のような過増殖性疾患の治療では、この特性が利用されている。[ 24 ] SEGRAMは、このような状況では効果が低いと考えられる。最近の進歩により、SEGRAMを使用してGRの転写抑制と転写活性化を完全に分離しようとする以前の試みは、GRの転写活性化によって刺激される抗炎症遺伝子（GILZやDUSP1など）が重要な役割を果たしているように見えるため、微妙な違いがあることが示されている。[ 25 ] [ 26 ]それにもかかわらず、これらのSEGRAMの選択性の高さは、GRを介した副作用の数を減らすことになるため、さらなる臨床試験に値する。
初期のSEGRAは合成ステロイドでした。例として 、この種の化合物として最初に発表されたRU 24858が挙げられます。[ 5 ]多くの新しいSEGRAは異なる骨格を持っていますが、ベンゾピラノキノリンA 276575やオクタヒドロフェナントレン-2,7-ジオール誘導体などの分子では、ステロイドとの類似性が依然として見られます 。これらの化合物はすべて、細胞モデルまたは動物モデルでSEGRA特性を示すことが示されています。[ 3 ]
マプラコラトは、構造的にステロイドにあまり似ていないトリフルオロプロパノールアミンおよびアミド類の1つです。このグループの他の典型的な例としては、ZK 216348 [ 9 ]および 55D1E1 [ 4 ]があります。かさ高い二環式芳香族置換基 (R 1および R 2 ) が、コルチコイドとの構造的類似性の原因となっています。不斉炭素原子のR配座は、GR 親和性に不可欠であるようです。[ 9 ]
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2025年7月現在非アクティブです（リンク）