シロ-イノシトール

シロ-イノシトール
名前
	IUPAC名シロ-イノシトール
	体系的なIUPAC名 (1 R ,2 R ,3 R ,4 R ,5 R ,6 R )-シクロヘキサン-1,2,3,4,5,6-ヘキソール
	その他の名前シリトール; ココシトール; ケルシニトール; 1,3,5/2,4,6-ヘキサヒドロキシシクロヘキサン;シロ-シクロヘキサンヘキソール; ELND005; AZD-103
識別子
CAS番号	488-59-5 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
ケムスパイダー	10254646 ;
ECHA 情報カード	100.113.358
EC番号	610-437-4;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	4649;
ユニ	1VS4X81277 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID50905091;
	InChI InChI=1S/C6H12O6/c7-1-2(8)4(10)6(12)5(11)3(1)9/h1-12H/t1-,2-,3+,4+,5- 、6- キー: CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N ; InChI=1/C6H12O6/c7-1-2(8)4(10)6(12)5(11)3(1)9/h1-12H/t1-,2-,3+,4+,5- 、6- キー: CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESBJ;
	笑顔 O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O;
プロパティ
化学式	Ｃ6Ｈ12Ｏ6
モル質量	180.156 グラムモル−1
外観	白色結晶固体
密度	1.57 (A), 1.66 (B) g/ml、
融点	358℃（A）、 360℃（B）分解する
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

シロ-イノシトールは、シリトール、ココシトール、またはケルシニトールとも呼ばれ、化学式 C ₆ H ₁₂ O ₆の、シクロヘキサン-1,2,3,4,5,6-ヘキソールの立体異性体である9 つのイノシトールの 1 つです。この分子は 6 つの炭素原子の環を持ち、各炭素原子は 1 つの水素原子と 1 つのヒドロキシル基 (-OH)に結合しています。環が水平であると仮定すると、ヒドロキシル基はそれぞれの水素の上下に交互に位置します。

シロ-イノシトールは天然に存在する炭水化物、特に糖アルコールです。ヒトや他の動物の組織に少量存在し、^[4]特定の細菌に存在し、^[5]一部の植物にはより多く含まれています。^[5]^[6]

2000年頃、シロ-イノシトールはアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療薬として注目され、この用途ではAZD-103とELND005というコードが付与されました。^[7]

化学的および物理的性質

結晶構造

無水シロ-イノシトールは少なくとも2つの多形（結晶形態）で存在する。^[8]どちらの形態でも分子は対称性を持ち、椅子型配座をとっており^[3]、すべてのヒドロキシル基がほぼ赤道位置にある。^[9] ${\bar {1}}$

「A」型は水から容易に結晶化する。密度は1.57 g / mlと低く、358 °Cで分解する。^[2]単斜晶系で結晶化し、グループはisである。セルパラメータはa = 508.9 pm、b = 664.5 pm、c = 1194.8 pm、β = 116.98 °、Z = 2である。リングパッカリングパラメータQは58.1 pmである。^[3] $P2_{1}/c$

「B」型は「A」型と混ざって結晶化することが多いため、純粋な形で入手するのは困難です。密度は1.66 g/ml ^[2]で、約360 °Cで分解します。結晶系は三斜晶系で、グループに属します。セルパラメータは、 a = 672.5 pm、b = 679.7 pm、c = 863.5 pm、α = 95.45°、β = 99.49°、γ = 99.19°、Z = 2です。パッカリングQは56.6 pmです。^[3] $P{\bar {1}}$

「A」型の密度はミオイノシトールの密度と似ていますが、他のイノシトール立体異性体や「B」型よりも約0.05～0.10 g/mL低いです。両型の融点（分解点）はすべてのイノシトールの中で最も高いです。これらすべてと同様に、結晶は水素結合の無限鎖を特徴としています。^[10]

合成

シリトールおよび他の立体異性体は、パラベンゾキノンからコンズリトール中間体を経て合成することができる。^{[11]また、}ミオイノシトールから光延反応によって得ることもできる。^[9]

様々な動物、植物、昆虫、細菌がミオイノシトールをシロイノシトールに変換することが発見されており^{[5] 、その中には}ストレプトマイセス・グリセウスも含まれ、その変換はストレプトマイシンの合成の一部である^[12]。

シロリトールは、バチルス・サブチリス菌によるミオイノシトールの代謝における通性中間体として知られていました。^[13] 2011年に、この微生物の遺伝子組み換え株が開発され、その経路を遮断し、培地中のミオイノシトールの一部を48時間でシロイノシトールに変換しました。 ^[14]最終的に、このプロセスにより、培地中のミオイノシトール50 g/Lから48時間でシロイノシトール27.6 g / Lを生産することができました。^[15]

2021年には、コリネバクテリウム・グルタミカム菌を用いた別のプロセスが開発され、20 g/Lグルコースから72時間で1.8 g/Lのシリトールを、20 g/Lスクロースから4.4 g/Lのシリトールを生産した。この変換には、ミオイノシトールから2-ケト-ミオイノシトール（シリロ-イノソース）へのNAD+依存性酸化と、それに続くシリトールへのNADPH依存性還元が含まれる。 ^[16]

デリバティブ

シロ-イノシトールの誘導体はいくつか合成され、実験室で研究されており、例えばリン酸塩（フィチン酸の変種）^[9]やアダマンタン構造を持つオルトギ酸^[17]などがある。

生化学

自然発生

シリトールは、魚類、昆虫、哺乳類の組織や尿、特定の細菌、Calycanthus occidentalisなどの植物^[5]^[14]に自然界に広く分布しています。^[5]特にココナッツミルクに豊富に含まれています。^[6]

シリトール誘導体O-メチル-シロイノシトールは、エンドウの根粒に含まれる主要な可溶性炭水化物誘導体の一つで、リゾビウム・レグミノサルムという細菌によって作られ、異性体オノニトール（4-O-メチル-ミオ-イノシトール）とともに、植物の他の部分には見られません。^[18]

フィチン酸のシロ異性体であるシリトールヘキサキス二水素リン酸（低級リン酸ではない）は、イングランドとウェールズの牧草地土壌で、土壌1kgあたり最大130mgのリン濃度で検出されており、土壌有機リンの最大15％を占めています。シロ異性体とミオ異性体の比率は0.29〜0.79の範囲でした。^[19]^[20]

ココナッツミルク（ココヤシの果実の中の液体）中のシロ-イノシトールの濃度は0.5g/Lで、ミオ-イノシトールの5倍である。^[6]

生理

ヒトの脳内のシロ-イノシトールの濃度はNMRで測定でき、典型的な値は白質で0.35 mM、灰白質で0.4 mM、小脳で0.5 mMである^{[21]。別の研究では、24人の健康なボランティアの脳内の}ミオ-イノシトールとシロ-イノシトールの濃度を比較した。平均はシロで約0.36 mM 、ミオで4.31 mMで、偏差は大きかった。この研究では、若い10人（26〜29歳）と比較して、高齢の14人（46〜71歳）では両方の異性体が有意に増加しており、シロでは約40%、ミオでは20%増加しており、2つの値の間には弱い相関関係があることが判明した。 [ ^22]しかし、健康なボランティアでは、シロ-イノシトールの濃度が正常値の300%以上と測定されたが、ミオ-イノシトールの濃度はそれに応じて増加しなかった。これは、2つの異性体の代謝が独立して制御されていることを示唆している。^[23]

ハーバード大学医学部付属マクリーン病院の研究者らは、アナボリックステロイドの慢性使用者は非使用者よりも脳内のシロ-イノシトール濃度が低いことを発見した。 ^[24]

肝性脳症の患者では脳内のシロ-イノシトール濃度が平均より約75%低いことがわかり、これによりミオ-イノシトールのレベルも低下します。^[25]

シリトールは、パーキンソン病に関係する現象であるα-シヌクレインの線維への凝集を試験管内で阻害することがわかった。^[26]

ミオイノシトールまたはシロイノシトールの静脈内投与により、ラットにおける化学的に誘発された発作の持続時間と強度が減少することがわかった。 ^[27]

1940年代から、ココナッツミルクの5～20%は、植物細胞培養培地の配合における成長促進剤として使用されてきました。この用途における有効性の一部は、ミオイノシトールとシロイノシトールの含有量によるものです。^[6]

臨床評価

アルツハイマー病

2000年代初頭、シロ-イノシトールが血液脳関門を通過し、アルツハイマー病のような症状を示すように遺伝子操作されたマウス（TgCRND8）に投与されたところ、認知障害が抑制され、病気の病状が大幅に改善されたことが報告されました。 ^{[28]この化合物は、}ミオ-イノシトールからのホスファチジルイノシトール脂質の合成を妨げることなく、脳内の不溶性アミロイドタンパク質Aβ40、Aβ42の量とアミロイドプラークの蓄積を減少させることが分かりました。^[29]^{[30]最近では、Aβ}オリゴマーの細胞膜への結合を阻害し、シナプス機能を妨げることも分かりました。 ^[31]

これらの結果やその他の結果を受けて、トランジション・セラピューティクスは2008年頃に、AZD-103という名称で、アルツハイマー病の疾患修飾療法としてシロ-イノシトールの研究を開始しました。トランジションは、ELND005と改名されたこの化合物の開発のためにエラン・コーポレーションと提携し、この用途の特許（米国特許7,521,481 ）が2009年4月21日に発行されました。2014年に、ELND005はトランジション・セラピューティクスに戻り、 2016年にOPKOヘルスに買収されました。^[32]

ELND005の臨床試験は、約353人の患者を対象に18か月かかる予定で2008年に開始され、米国食品医薬品局からファストトラック指定を受けた。^[7] この試験では当初、1日あたり500、2000、4000 mgの投与量が使用されたが、最後の2つは、9人の死亡を含む副作用が疑われたため、2009年12月までに中止された。^[29]この試験の結果は肯定的ではなく、決定的ではないと判断された。^[33]^[34] 2012年11月、中等度から進行したアルツハイマー病患者296人を対象に、ELND005の単回投与がNPI-Cの興奮と攻撃性スコアに及ぼす影響を調査するために、新しい12週間のファストトラック試験が開始された。2015年6月、この試験の結果は否定的であると報告され、同社は試験をさらに延長する計画を断念した。^[35]

双極性障害

2012年にエラン社は、双極性障害患者400名を対象にAZD-103を追加療法として第2相試験を開始しましたが、このプログラムは2014年に中止されました。^[35]

ダウン症候群

2013年に、ダウン症候群の若年成人23名を対象に、AZD-103を1日250mgおよび500mg投与する4週間の第2相試験が開始されました。この試験は2014年11月に終了しましたが、有意な結果は得られず、結論が出ませんでした。^[36]^[37]

参照

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