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リデリインはピロリジジンアルカロイドに分類される化学化合物です。最初にSenecio riddellii [ 1 ]から単離され、 Jacobaea vulgaris、Senecio vulgaris 、およびSenecio属の他の植物を含むさまざまな植物にも見られます。
リデリンには、肉、穀物、種子、牛乳、ハーブティー、蜂蜜などの食品に汚染物質として含まれていることがあります。[ 2 ]
リデリンには発がん性物質の疑いがある。[ 3 ] IARCグループ2Bの発がん性物質としてリストされており、米国国立毒性プログラムの発がん性物質に関する報告書にも記載されている。この報告書には「ヒトにがんを引き起こすことが知られている、または合理的に予測される」化学物質が記載されている。[ 4 ]
リデリインは、クロタラリア属、アムシンキア属、セネシオ属の牧草地植物に存在する化合物群である 天然のピロリジジンアルカロイドです。[ 5 ]リデリインは、レトロネシン（不飽和アルコール）とリデリ酸（酸素化分岐ジカルボン酸）のマクロ環状ジエステルから構成されています。 [ 5 ]リデリインは、室温では無色からオフホワイトの結晶性固体で、融点は197～198 ℃です。[ 6 ]クロロホルム、アセトン、エタノールに可溶で、水にはわずかに溶けます。固体としては、拡散光下で室温で12か月以上安定です。[ 5 ]リデリインのアルコール溶液および水溶液は、光から保護すれば室温で安定です。加熱分解すると、有毒な窒素酸化物ガスを放出します。
他のピロリジジンアルカロイドと同様に、リデリンの合成にはオルニチンとアルギニンからレトロネシンへの変換が含まれます。トレース合成では、アルギニン（またはその前駆体であるオルニチン）がプトレシンに変換され、次にホモスペルミジンに変換されることが示されています。ホモスペルミジンは次にジアルデヒドアミンに酸化され、分子内マンニッヒ反応を起こしてトラケランタミジンを生成します。トラケランタミジンは、レトロネシンを生成する最終中間体であるスピニジンに変換されます。次に、レトロネシンはリデリ酸と反応してリデリンを生成します。[ 8 ]
リデリンの化学合成法はまだ確立されていない。
リデリン自体は毒性を持たず、肝臓での代謝がその毒性に関与している。リデリン自体は肝臓で加水分解されてリデリンN-オキシドになるが、これはリデリンと同様に毒性を持たない。この経路は解毒反応と考えられている。一方、リデリンがシトクロムP450によって脱水されてデヒドロリデリンになることもある。この細胞毒性中間体からは2つの経路が考えられるが、どちらも同様の腫瘍形成性DNA付加物を生成する。どちらの経路がより優勢なメカニズムであるかは証明されていない。
最初のメカニズムは、分子内での電子の移動によってエステル結合を切断するものです。これにより、DNA塩基に共有結合できるカルボカチオンが生成されます。元の分子から残りのリデリン酸を加水分解することで、生成されたデヒドロピロリジン（DHP）が別のDNA塩基に結合し、共有結合による架橋を導入します。[ 9 ]
2つ目のメカニズムは、リデリン酸を加水分解してデヒドロピロリジン（DHP）を生成することです。DHPの炭素3と8に結合した両方のヒドロキシル基を加水分解することで、生成したカルボカチオンが2つのDNA塩基に結合し、別の架橋DNA付加物を生成します。[ 9 ]
どちらの場合も、共有結合したDHP分子をさらに修飾して、より強い共有結合を誘導することができる。現在までに、8種類のDHP由来DNA付加体が観察されており、これらはすべてリデリンの腫瘍形成に寄与している。[ 9 ]
リデリンが米国西部で栽培された植物から単離され、遺伝毒性ピロリジジンアルカロイド（PA）のプロトタイプである。PAへのヒトの曝露は、コンフリーなどのハーブ系栄養補助食品の摂取や、汚染された家畜製品（牛乳など）を介して起こる。[ 10 ] PAは、おそらく世界中で家畜、野生動物、およびヒトを中毒させる最も一般的な植物成分である。[ 11 ]
リデリインは雄雌ラットにおいて明確な発がん性を示す証拠があるが、ヒトに対するリデリインの影響に関するヒトでの研究は行われていない。 [ 5 ] PA摂取によるヒト中毒の事例がある。これらの事例は以下の通りである。
リデリンを経口投与したラットでは、肝臓DNA中のデヒドロレトロネシン（DHS）のDNA付加体群が、リデリンおよび関連するピロリジジンアルカロイドによって誘発される腫瘍形成のバイオマーカーとして機能する可能性がある。[ 12 ]
ヒトでは、リデリンを含むハーブ製剤の摂取後に急性肝静脈閉塞症が観察された。 [ 13 ]
試験管内系では、リデリンへの曝露により、ヒトリンパ球における姉妹染色分体交換、ウシ腎臓上皮細胞におけるDNA-タンパク質架橋、および細菌における遺伝子変異が引き起こされた。[ 13 ]
リデリインのヒトに対する発がん性に関するデータはありませんが、動物実験に基づくと、リデリインはグループ2B化合物に分類され、ヒトに対して発がん性がある可能性があることを意味します。[ 13 ]
リデリインは動物に毒性があり、摂取が最も一般的な曝露経路です。特に、リデリインはラットとマウスに発がん性があります。ラットでは、リデリインの経口投与により、肝臓の血管肉腫、肝臓の細胞癌および/または腺腫、単核細胞白血病が増加しました。[ 13 ]マウスでは、リデリインの経口投与により、雄では肝臓の血管肉腫、雌では気管支肺胞腺腫および癌が発生しました。 [ 13 ]さらに、ラットとマウスにリデリインを強制的に投与した5日間および30日間の試験では、雄および雌のラットとマウスの培養肝細胞で予定外のDNA合成が見られました。 [ 14 ]
リデリンにはげっ歯類の発情周期を乱す作用があることも知られている。[ 13 ]
リデリインはラットの肝臓の内皮細胞における突然変異を増加させることも観察されている。ある研究では、特徴的な核酸塩基のG:CからT:Aへの転座が観察され、T:Aの量は対照群の9%からリデリイン投与ラットでは17%に増加した。対照的に、対照ラットで全突然変異の54%を占める主要な突然変異であるG:C→A:T遷移は、同じ研究内でリデリイン投与ラットでは突然変異の40%に減少した。これらの結果は、ラット肝臓内皮細胞におけるリデリインの比較的高い突然変異誘発性が、この薬剤の腫瘍形成特異性の一因となっている可能性を示唆している。 [ 11 ]
細菌、特にサルモネラ菌S. Typhimuriumにおいても毒性が観察されている。リデリンに曝露されると、細菌細胞は遺伝子株内に多くの突然変異を起こす。[ 5 ]
中毒を起こした動物の臨床症状には、神経学的、消化器系（下痢）、血液学的（高アンモニア血症、溶血）影響が含まれます。腹水がよく見られます。Molyneux ら（1991）は、リデリンとそのN- オキシドのみを含むSenecio riddellii を20 日間摂取した子牛が、体重減少、抑うつ症状、飼料摂取量の減少、後肢の運動失調、腹水、浮腫を示し、その後死亡したと報告しています。[ 15 ]
顕微鏡検査では、肝細胞壊死と小葉の崩壊、線維芽細胞とコラーゲンの増加、門脈浮腫、肝細胞核の異型核症と一部の細胞巨大化、および胆管増殖が認められた。[ 5 ]
「リデリン」の最初の単離報告は、カナダ、オンタリオ州オタワの国立研究所の化学者リチャード・HF・マンスキーによって行われた。これは1938年12月13日に提出され、 1939年1月のカナダ研究ジャーナル第17巻Bセクションに掲載された。[ 6 ]
その式は、 1942年にアメリカ化学会誌でロジャー・アダムス、KE・ハムリン・ジュニア、CF・ジェリネク、RF・フィリップスによって確認され、構造が追加された。[ 1 ]
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