トロポフラビン

トロポフラビンは、 7,8-ジヒドロキシフラボン（7,8-DHF）としても知られ、ゴッドマニア・アスクリフォリア、トリダックス・プロクンベンス、プリムラ・ブルガリスに含まれる天然のフラボンです。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}神経栄養因子である脳由来神経栄養因子（BDNF）の主要なシグナル伝達受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）（Kd _≈ 320 nM）の強力かつ選択的な小分子アゴニストとして作用することがわかっています。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}トロポフラビンは経口バイオアベイラビリティがあり、血液脳関門を通過することができます。^{[ 8 ] [ 9 ]}トロポフラビンのプロドラッグで、効力と薬物動態が大幅に改善されたR13 （以前はR7）は、アルツハイマー病の治療薬として開発中である。^{[ 10 ] [ 11 ]} 

トロポフラビンは、うつ病^{[ 8 ]} 、アルツハイマー病[ ^{12 ] [ 13 ] [ 14 ]} 、統合失調症の認知障害^{[ 15 ]}、パーキンソン病[5 ^]、ハンチントン病^[ 16] 、筋萎縮性側索硬化症^{[ 17 ]}、外傷性脳損傷^{[ 18 ]}、脳虚血^{[ 19 ] [ 20 ]}、脆弱X症候群^{[ 21 ]}、^レット症候群^{[ 22 ]}など、さまざまな中枢神経系疾患の動物モデル^{で治療効果を示しています[ 7 ]}。トロポフラビンはまた、加齢に伴う認知障害の動物モデルでも効果を示し^{[ 23 ]}、健康なげっ歯類の記憶固定と情動学習を^{促進します。 [ 24 ] [ 25 ]}さらに、トロポフラビンは、TrkB 受容体への作用とは無関係に強力な抗酸化活性を有し、 ^{[ 26 ]}グルタミン酸誘発性興奮毒性、^{[ 27 ]} 6-ヒドロキシドーパミン誘発性ドーパミン神経毒性、^{[ 28 ]}および酸化ストレス誘発性遺伝毒性から保護します。^{[ 29 ]}また、メタンフェタミン誘発性ドーパミン神経毒性を阻害することも判明しており、この効果は前述の効果とは対照的に、TrkB 依存性であることが判明しています。^{[ 30 ]}

2017年に、トロポフラビンやその他の報告されている様々な低分子TrkBアゴニストは、実際にはTrkBの直接アゴニストではなく、他の手段によって観察された効果を媒介している可能性があることを示唆する証拠が発表された。^{[ 31 ] [ 32 ]}

トロポフラビンは、試験管内で弱いアロマターゼ阻害剤 として作用することがわかっています(K _i = 10 μM) ^{[ 33 ]} 。ただし、生体内ではそうではない可能性を示唆する証拠があります。^{[ 5 ]}さらに、試験管内でアルデヒド脱水素酵素とエストロゲンスルホトランスフェラーゼを阻害することがわかっています(それぞれ K _i = 35 μM および 1–3 μM)。ただし、アロマターゼの場合と同様に、これらの活性は生体内ではまだ確認されていません。^{[ 5 ]}他の多くのフラボノイドとは異なり、トロポフラビンは17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素に対して阻害活性を示しません。^{[ 34 ]}トロポフラビンは、非常に高い濃度 (K _i = 50 μM)で試験管内で抗エストロゲン作用を持つことも観察されています。 ^{[ 35 ] [ 36 ]}

トロポフラビンの構造類似体のさまざまなものが、試験管内でTrkBアゴニストとして作用することがわかっています。これには、ジオスメチン（5,7,3'-トリヒドロキシ-4'-メトキシフラボン）、ノルウォゴニン（5,7,8-トリヒドロキシフラボン）、ユートロポフラビン（4'-ジメチルアミノ-7,8-ジヒドロキシフラボン）、7,8,3'-トリヒドロキシフラボン、7,3'-ジヒドロキシフラボン、7,8,2'-トリヒドロキシフラボン、3,7,8,2'-テトラヒドロキシフラボン、および3,7-ジヒドロキシフラボンが含まれます。^{[ 37 ]}一方、高度に水酸化された類似体であるゴシペチン（3,5,7,8,3',4'-ヘキサヒドロキシフラボン）は、試験管内でTrkBのアンタゴニストであるようです。^{[ 37 ]}

トロポフラビンはマウスの暗期の睡眠を減少させ、視床下部のオレキシンAのレベルを低下させるが、オレキシンBのレベルは低下させないこともわかった。 ^{[ 38 ]}

• 治験段階の抗うつ薬一覧
• トロポミオシン受容体キナーゼB§アゴニスト
• BrAD-R13（Braegen-01）およびBraegen-02