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| 名前 | |
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| IUPAC名
3′- O -ホスホノアデノシン 5′-{(3 R )-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-オキソ-4-[(3-オキソ-3-{[2-(プロパノイルスルファニル)エチル]アミノ}プロピル)アミノ]ブチル二水素二リン酸}
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| 体系的なIUPAC名
O 1 -{[(2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-アミノ-9 H -プリン-9-イル)-4-ヒドロキシ-3-(ホスホノオキシ)オキソラン-2-イル]メチル} O 3 -{(3 R )-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-オキソ-4-[(3-オキソ-3-{[2-(プロパノイルスルファニル)エチル]アミノ}プロピル)アミノ]ブチル}二水素二リン酸 | |
| その他の名前
プロピオニルコエンザイムA; プロパノイルコエンザイムA
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.005.698 |
| メッシュ | プロピオニルコエンザイム+A |
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ２４Ｈ４０Ｎ７Ｏ１７Ｐ３Ｓ | |
| モル質量 | 823.60 グラム/モル |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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プロピオニルCoAはプロピオン酸の補酵素A誘導体である。これは合計24個の炭素鎖（補酵素がなければ3個の炭素構造）で構成され、その生成と代謝運命はそれがどの生物に存在するかに依存する。[1]特定のアミノ酸の異化や奇数鎖脂肪酸の酸化など、いくつかの異なる経路によって生成される可能性がある。[2]その後、プロピオニルCoAカルボキシラーゼまたはメチルクエン酸回路によって分解される。 [3]ただし、さまざまな生物では、プロピオニルCoAは蓄積による潜在的な毒性を軽減するために、制御された領域に隔離される可能性がある。[4]プロピオニルCoAの生成と分解に関する遺伝的欠陥も、臨床的およびヒトにとって大きな意義がある。[5]
生産
プロピオニルCoAが生成される経路はいくつかあります。
- プロピオニルCoAは3炭素構造で、プロピオン酸のマイナー種であると考えられています。そのため、脂肪酸の奇数鎖は酸化されてプロピオニルCoAとアセチルCoAの両方を生成します。プロピオニルCoAはその後、ビオチン依存性プロピオニルCoAカルボキシラーゼ（PCC）とビタミンB12依存性メチルマロニルCoAムターゼ（MCM）によって順にスクシニルCoAに変換されます。[2]
- プロピオニルCoAは奇数鎖脂肪酸の酸化だけでなく、メチオニン、バリン、イソロイシン、スレオニンなどのアミノ酸の酸化によっても生成される。さらに、アミノ酸の異化は、プロピオニルCoAカルボキシラーゼによるプロピオニルCoAからメチルマロニルCoAへの変換の結果でもある。[1]
- 胆汁酸を形成するコレステロールの酸化は、副産物としてプロピオニルCoAも生成する。Suldらの実験では、肝臓ミトコンドリアとプロピオン酸をコエンザイムAを加えて組み合わせると、標識されたサイオニック酸同位体が分解された。しかし、5β-コレスタン-3α,7α,12α,26-テトロール-26,27-C14のインキュベーション後、胆汁の形成とともにプロピオニルCoAが救済された。[6]
代謝の運命
プロピオニルCoAの代謝（異化運命）は、それがどのような環境で合成されるかによって異なります。したがって、嫌気性環境におけるプロピオニルCoAは、好気性生物におけるものとは異なる運命をたどる可能性があります。プロピオニルCoAカルボキシラーゼまたはメチルクエン酸シンターゼによる異化のいずれかの複数の経路も、さまざまな遺伝子の存在に依存します。[7]
プロピオニルCoAカルボキシラーゼとの反応
ヒトのクエン酸回路では、オキサロ酢酸と相互作用してメチルクエン酸を形成するプロピオニルCoAは、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ（PCC）によるカルボキシル化を介してメチルマロニルCoAに触媒されることもできる。メチルマロニルCoAはその後、スクシニルCoAに変換され、トリカルボン酸回路でさらに使用される。PCCはプロピオニルCoAからメチルマロニルCoAへのカルボキシル化を触媒するだけでなく、いくつかの異なるアシルCoAにも作用する。しかし、その最も高い結合親和性はプロピオニルCoAに対するものである。さらに、グルタミン酸などのいくつかのTCAマーカーが存在しないと、プロピオニルCoAの変換が阻害されることが示された。そのメカニズムは左の図に示されている。[2]
機構
哺乳類では、プロピオニルCoAは、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ（これも重炭酸塩とATPを必要とするビオチン依存性酵素）によって( S )-メチルマロニルCoAに変換されます。
この生成物はメチルマロニルCoAラセマーゼによって( R )-メチルマロニルCoAに変換されます。
( R )-メチルマロニルCoAは、トリカルボン酸回路の中間体であるスクシニルCoAに変換されます。この変換にはメチルマロニルCoAムターゼという酵素が必要です。
コバラミンは炭素-炭素結合の移動を触媒します。
メチルマロニルCoAムターゼのメカニズムは、5'CH間の結合の切断から始まる。
2- 5'-デオキシアデノシルと3+酸化状態（III）のコバルトから、5'-デオキシアデノシルラジカルと還元されたCo（II）酸化状態のコバラミンが生成されます。
次に、このラジカルはメチルマロニルCoAのメチル基から水素原子を抽出し、メチルマロニルCoAラジカルを生成します。このラジカルは補酵素と炭素-コバルト結合を形成し、その後、基質の炭素骨格が再配置され、スクシニルCoAラジカルを生成すると考えられています。次に、このラジカルは、以前に生成された5'-デオキシアデノシンから水素を抽出し、再びデオキシアデノシルラジカルを生成し、補酵素を攻撃して最初の複合体を再形成します。
メチルマロニルCoAムターゼ酵素の欠陥は、血液pHの低下を引き起こす危険な疾患であるメチルマロン酸尿症を引き起こします。 [8]
メチルクエン酸回路
プロピオニルCoAの蓄積は、さまざまな生物に有毒であることが証明されています。プロピオニルCoAがピルビン酸に変換される方法についてはさまざまなサイクルが提案されているため、研究されているメカニズムの1つはメチルクエン酸サイクルです。最初の反応はβ酸化でプロピオニルCoAが形成され、これがサイクルによってさらに分解されます。この経路には、メチルクエン酸サイクルとクエン酸サイクルの両方に関連する酵素が関与しています。これらはすべて、細菌から有害なプロピオニルCoAを解毒するための全体的な反応に寄与しています。また、これはマイコバクテリアの脂肪酸の異化による結果としての経路でもあります。[3]進行するために、prpC遺伝子はメチルクエン酸シンターゼをコードしており、これが存在しない場合はメチルクエン酸サイクルは発生しません。代わりに、異化はプロピオニルCoAカルボキシラーゼを介して進行します。[7]このメカニズムは、関与する反応物、生成物、中間体、および酵素とともに、下の左側に示されています。
細菌の代謝
結核菌代謝
プロピオニルCoAの酸化によるピルビン酸の形成は、結核菌におけるその必要性によって左右される。プロピオニルCoAの蓄積は毒性効果につながる可能性がある。結核菌では、プロピオニルCoAの代謝が細胞壁の生合成に関与していることが示唆されている。したがって、そのような異化作用の欠如は、さまざまな毒素、特にマクロファージの 抗菌機構に対する細胞の感受性を高める。結核菌におけるプロピオニルCoAの運命に関する別の仮説は、プロピオニルCoAはβ奇数鎖脂肪酸の異化作用によって生成されるため、その後メチルクエン酸回路が活性化され、潜在的な毒性を打ち消し、緩衝機構として機能するというものである。[11]
隔離の可能性R. スフェロイデス
プロピオニルCoAは、細菌を含むさまざまな種に多くの有害作用や毒性を及ぼす可能性があります。たとえば、ロドバクター・スフェロイデスにおけるプロピオニルCoAの蓄積によるピルビン酸脱水素酵素の阻害は、致命的となる可能性があります。さらに、大腸菌と同様に、ミオバクテリア種へのプロピオニルCoAの流入は、すぐに対処しないと毒性を引き起こす可能性があります。この毒性は、細菌細胞壁を形成する脂質を含む経路によって引き起こされます。長鎖脂肪酸のエステル化を使用すると、余分なプロピオニルCoAを隔離して脂質であるトリアシルグリセロール（TAG）に貯蔵することができ、プロピオニルCoAレベルの上昇を調節することができます。このような脂肪酸のメチル分岐のプロセスにより、脂肪酸はプロピオンを蓄積するためのシンクとして機能します[4]
大腸菌代謝
Luo らが実施した調査では、大腸菌株を使用して、プロピオニル CoA の代謝が3-ヒドロキシプロピオン酸(3-HP) の生成にどのようにつながるかを調べました。経路に関与する重要な遺伝子であるコハク酸 CoA トランスフェラーゼの変異により、3-HP が大幅に増加することが示されました。[7]ただし、これはまだ発展途上の分野であり、このトピックに関する情報は限られています。[12]
植物の代謝
植物におけるアミノ酸代謝は、特定の経路に関する具体的な証拠がないため、議論の余地のあるトピックとみなされてきました。しかし、プロピオニルCoAの生成と使用に関連する酵素が関与していることが示唆されています。これに関連して、イソブチリルCoAの代謝があります。これら2つの分子は、バリン代謝の中間体であると考えられています。プロピオン酸はプロピオニルCoAの形で存在するため、プロピオニルCoAはペルオキシソーム酵素β酸化経路を介してβ-ヒドロキシプロピオン酸に変換されることが発見されました。しかし、植物シロイヌナズナでは、バリンからプロピオニルCoAへの変換における主要な酵素は観察されませんでした。ルーカスらによるさまざまな実験から、植物ではペルオキシソーム酵素を介して、プロピオニルCoA（およびイソブチリルCoA ）がバリンだけでなく多くの異なる基質（現在、その正体を評価中）の代謝に関与していることが示唆されている。[13]
真菌の代謝
脂肪酸の異化によるプロピオニルCoAの生成もチオエステル化と関連している。Aspergillus nidulansに関する研究では、上記の経路のメチルクエン酸合成酵素遺伝子mcsAを阻害すると、異なるポリケチドの生成も阻害されることが判明した。したがって、メチルクエン酸回路によるプロピオニルCoAの利用により、その濃度は低下し、その後ポリケチドの濃度が上昇する。ポリケチドは、真菌によく見られる構造で、アセチルCoAとマロニルCoAで構成され、カルボニル基とメチレン基が交互になった生成物を提供する。ポリケチドとポリケチド誘導体は、構造が非常に複雑であることが多く、毒性が強いものもいくつかある。このため、植物病原菌による農業における作物へのポリケチドの毒性を制限する研究が行われている。[14]
タンパク質のプロピオニル化
プロピオニルCoAは、タンパク質上のリジン残基と反応してタンパク質の翻訳後修飾の基質でもあり、この反応はタンパク質プロピオニル化と呼ばれます。[15] [16]アセチルCoAとプロピオニルCoAの構造的類似性により、プロピオニル化反応にはタンパク質のアセチル化に使用されるのと同じ酵素の多くを使用すると考えられています。[16]タンパク質プロピオニル化の機能的影響は現在完全には理解されていませんが、in vitroでのプロピオニルCoA合成酵素のプロピオニル化によりその活性が制御されます。[17]
人間と臨床的意義
第5世代
植物ペルオキシソーム酵素がプロピオニルCoAとイソブチリルCoAに結合するのと同様に、ヒトのアセチルトランスフェラーゼであるGen5は、プロピオニルCoAとブチリルCoAに結合する。これらは、 Gen5L2の触媒ドメインに特異的に結合する。この保存されたアセチルトランスフェラーゼは、ヒストンN末端のリジン アセチル化による転写の調節を担う。このアセチル化機能は、プロピオニル化やブチリル化よりもはるかに高い反応速度を有する。プロピオニルCoAの構造により、Gen5は異なるアシルCoA分子を区別する。実際、ブチリルCoAのプロピル基は、不飽和アシル鎖による立体特異性の欠如のためにGen5の活性結合部位に結合できないことが判明した。一方、プロピオニルCoAの3番目の炭素は、正しい向きでGen5の活性部位に適合することができる。 [18]
プロピオン酸血症
新生児の発達段階では、プロピオン酸血症（プロピオニルCoAカルボキシラーゼの欠乏として定義される医学的問題）が、障害、精神障害、その他多くの問題を引き起こす可能性があります。これは、プロピオニルCoAがメチルマロニルCoAに変換できないために蓄積されることによって引き起こされます。新生児はプロピオニルカルニチンの上昇について検査されます。この病気を診断するその他の方法には、尿サンプルがあります。使用される薬には、プロピオン酸の生成を減らすサプリメントの使用など、症状の逆転と再発防止に役立ちます。[5]
参考文献
- ^ ab Dasgupta A (2019-01-01). 「第2章 - ビオチン：薬理学、病態生理学、およびビオチン状態の評価」。Dasgupta A（編）著。免疫アッセイにおけるビオチンとその他の干渉。エルゼビア。pp. 17–35。doi :10.1016/ B978-0-12-816429-7.00002-2。ISBN 9780128164297。
- ^ abc Wongkittichote P、Ah Mew N、Chapman KA（2017年12月）。「プロピオニルCoAカルボキシラーゼ - レビュー」。分子遺伝学と代謝。122 （4）：145–152。doi ： 10.1016 / j.ymgme.2017.10.002。PMC 5725275。PMID 29033250。
- ^ ab Upton AM、 McKinney JD (2007 年 12 月)。「Mycobacterium smegmatis の プロピオン酸代謝と解毒におけるメチルクエン酸回路の役割」。微生物学。153 (Pt 12): 3973–82。doi : 10.1099/mic.0.2007/011726-0。PMID 18048912。
- ^ ab Dolan SK、Wijaya A、Geddis SM、Spring DR、Silva - Rocha R、Welch M（2018年3月）。「毒を愛する：メチルクエン酸サイクルと細菌の病原性」。微生物学。164 （3）：251–259。doi ：10.1099/ mic.0.000604。PMID 29458664 。
- ^ ab Shchelochkov OA、Carrillo N、Venditti C (1993)。 「プロピオン酸血症」。 Adam MP、Ardinger HH、Pagon RA、Wallace SE、Bean LJ、Stephens K、雨宮 A (編)。ジーンレビュー®。ワシントン大学シアトル校。PMID 22593918 。2019年6月13日に取得。
- ^ Suld HM、Staple E、Gurin S (1962 年 2 月)。「コレステロールから胆汁酸が形成されるメカニズム: ラット肝臓ミトコンドリアによる 5 ビタ-コレスタン-3 アルファ、7 アルファ、12 アルファ-トリオールの酸化と側鎖からのプロピオン酸の形成」( PDF)。The Journal of Biological Chemistry。237 ( 2): 338–44。doi : 10.1016/ S0021-9258 (18)93925-6。PMID 13918291。
- ^ abc Luo H, Zhou D, Liu X, Nie Z, Quiroga-Sánchez DL, Chang Y (2016-05-26). 「組換え大腸菌株を用いたプロピオニル-CoA経路による3-ヒドロキシプロピオン酸の生産」. PLOS ONE . 11 (5): e0156286. Bibcode :2016PLoSO..1156286L. doi : 10.1371 /journal.pone.0156286 . PMC 4882031. PMID 27227837.
- ^ Halarnkar PP、Blomquist GJ (1989-01-01)。「 プロピオン酸代謝の比較側面」。比較生化学と生理学。B、比較生化学。92 (2): 227–31。doi :10.1016/0305-0491(89)90270-8。PMID 2647392 。
- ^ Liu WB、Liu XX、Shen MJ、She GL 、 Ye BC（2019年4月）。「窒素調節因子GlnRは、Mycobacterium smegmatisのメチルクエン酸サイクルに関与するprpDBCオペロンの転写を直接制御する」。Journal of Bacteriology。201 （ 8）。doi：10.1128/ JB.00099-19。PMC 6436344。PMID 30745367。
- ^ Ryan DG、Murphy MP、Frezza C、Prag HA、Chouchani ET、O'Neill LA、Mills EL（2019年1月）。「免疫とがんのシグナル伝達におけるクレブス回路代謝物の結合」。Nature Metabolism。1 （1）： 16–33。doi ： 10.1038 /s42255-018-0014-7。PMC 6485344。PMID 31032474。
- ^ Muñoz-Elías EJ、Upton AM、Cherian J、McKinney JD (2006 年 6 月)。「Mycobacterium tuberculosis の代謝、細胞内 増殖、毒性におけるメチルクエン酸回路の役割」。分子微生物学。60 (5): 1109–22。doi :10.1111/ j.1365-2958.2006.05155.x。PMID 16689789 。
- ^ Han J, Hou J, Zhang F, Ai G, Li M, Cai S, et al. (2013年5月). 「Haloferax mediterraneiにおけるバイオプラスチックポリ(3-ヒドロキシ酪酸-co-3-ヒドロキシバレレート)の生産のための複数のプロピオニルコエンザイムA供給経路」.応用環境微生物学. 79 (9): 2922–31. Bibcode :2013ApEnM..79.2922H. doi : 10.1128/AEM.03915-12. PMC 3623125. PMID 23435886.
- ^ Lucas KA、Filley JR、Erb JM、 Graybill ER、 Hawes JW (2007 年 8 月)。「植物におけるプロピオン酸とイソ酪酸のペルオキシソーム代謝」。The Journal of Biological Chemistry。282 ( 34): 24980–9。doi : 10.1074/jbc.M701028200。PMID 17580301。
- ^ Zhang YQ 、Brock M、Keller NP（2004年10月）。 「 Aspergillus nidulansにおけるプロピオニルCoA代謝とポリケチド生合成の関係」。遺伝学。168 （2）：785–94。doi ： 10.1534 /genetics.104.027540。PMC 1448837。PMID 15514053。
- ^ Chen Y, Sprung R, Tang Y, Ball H, Sangras B, Kim SC, et al. (2007年5月). 「リジンのプロピオニル化とブチリル化はヒストンの新たな翻訳後修飾である」. Molecular & Cellular Proteomics . 6 (5): 812–9. doi : 10.1074/mcp.M700021-MCP200 . PMC 2911958. PMID 17267393 .
- ^ ab Cheng Z, Tang Y, Chen Y, Kim S, Liu H, Li SS, et al. (2009年1月). 「非ヒストンタンパク質におけるプロピオニルリジンの分子特性」. Molecular & Cellular Proteomics . 8 (1): 45–52. doi : 10.1074 /mcp.M800224-MCP200 . PMC 2621001. PMID 18753126.
- ^ Garrity J、Gardner JG、Hawse W、Wolberger C、Escalante - Semerena JC (2007 年 10 月)。「N-リジンのプロピオニル化はプロピオニル CoA 合成酵素の活性を制御する」。The Journal of Biological Chemistry。282 ( 41): 30239–45。doi : 10.1074/ jbc.m704409200。PMID 17684016。
- ^ Ringel AE、Wolberger C (2016年7月)。「ヒトGcn5L2によるアシル基識別の構造的基礎」。Acta Crystallographica Section D。72 (Pt 7): 841–8。Bibcode :2016AcCrD..72..841R。doi : 10.1107 / S2059798316007907。PMC 4932917。PMID 27377381。