母斑症

神経皮膚症候群としても知られる母斑症は、中枢神経系、皮膚、眼など、主に外胚葉に由来する構造に最も顕著に影響を及ぼす多臓器疾患のグループです。母斑症の大部分は、常染色体優性、常染色体劣性、またはX連鎖パターンで遺伝する可能性のある単一遺伝子疾患です。モザイク現象、さまざまな表現度、浸透度のため、同じ特定の症候群を持つ患者間でも症状は大きく異なる場合があります。^[1]

多くの母斑症は、細胞の成長、分化、増殖、死を制御するRAS-ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）経路とPI3K/AKT/mTOR経路の機能を変化させる変異によって引き起こされます。 ^[2]その結果、これらの変異を持つ人は、特定の変異に応じてさまざまな種類の良性または悪性腫瘍を発症する傾向があります。これらの腫瘍の存在は、その種類と場所に応じて機能的および/または美容上の問題を引き起こす可能性があります。

ファコマトーシスという用語は、1923年にオランダの眼科医ファン・デル・フーフェ^[3]がファコマという用語を「母斑」または「あざ」^[3]を指して使用したことに由来しており、これは彼が診察した結節性硬化症と神経線維腫症の患者に共通する身体的特徴である。^[3]ファコマトーシスという用語は、ギリシャ語で「あざ」を意味するファコス^[4]に由来している。 ^{[4]彼はもともとこの語句を}神経線維腫症と結節性硬化症という2つの疾患を説明するために使用していた。^[4]ファン・デル・フーフェは後に、皮膚に同様の病変がないスタージ・ウェーバー症候群の患者もこの用語に含めるために使用したため、この用語は不正確になった。さらに、ファコマトーシスという用語は中枢神経系の関与には言及していない。神経皮膚症候群という用語は、その後、ロシア系アメリカ人の神経学者ポール・イヴァン・ヤコブレフと精神科医ライリー・H・ガスリーによって定義され、現在ではより一般的に使用されています。^[2]

最初の臨床的記述は、イタリアの医師で博物学者のウリッセ・アルドロヴァンディが1592年に書いた「怪物の歴史」で、神経線維腫症I型の患者について記述したものです。彼は、おそらく叢状神経線維腫と思われる大きな腫瘍のある小柄な男性について記述しました。^[2]しかし、ヘレニズム時代や古代エジプトまで遡って、ファコマトーシスの患者を描いたと推測される芸術的または描写的な表現が存在します。^{[5] [6]}

時間の経過とともに、神経皮膚症候群の数は増加し、数十種類が特徴付けられています。

神経皮膚症候群は数多くあり、この記事の範囲を超えています。そのため、より一般的ないくつかのタイプの特徴をまとめます。

神経線維腫症 1 型は最も一般的な母斑症で、生児 2500～3000 人に 1 人が罹患します。^[9]これは、NF1 遺伝子の生殖細胞系列変異による遺伝性疾患です。この遺伝子は、細胞の成長を制御するニューロフィブロミンと呼ばれるタンパク質をコードします。^[10]この遺伝子の機能不全により、皮膚、中枢神経系、末梢神経系、眼、筋骨格系を含む多系統の症状が現れます。この疾患は常染色体優性遺伝します。ただし、この疾患の患者の約半数には家族歴がなく、突然変異は自然に発生します。ほとんどの場合、神経線維腫症 1 型はコンセンサス基準に従って臨床的に診断でき、遺伝子検査は非典型的な症状の場合や家族計画の決定にのみ使用されます。^[11]

カフェオレ斑は神経線維腫症1型の最も特徴的な所見の一つである。これは皮膚の色素沈着病変で、生後数年間に数と大きさが増加する。ほぼすべての患者にみられるが、悪性の可能性はない。^{[12] [13]}腋窩と鼠径部のそばかすは、小児期の患者の90％にみられるもう一つの一般的な所見である。^[12] リッシュ結節（虹彩の良性過誤腫）はほぼすべての患者にみられるが、視覚障害や眼障害を引き起こすことはない。

神経線維腫は、末梢神経に発生する良性の神経鞘腫瘍です。これらは通常、10代に発症します。神経線維腫は悪性化することはありませんが、美容上の問題や局所的な掻痒を引き起こす可能性があります。脊椎に存在する場合、神経根に影響を及ぼし、運動障害と感覚障害の両方を引き起こす可能性があります。^[13]場合によっては手術が必要になることがあります。一方、叢状神経線維腫は複数の神経束から発生し、約10％の症例で悪性転化が起こります。^[14]臓器の圧迫、血管閉塞、骨破壊、痛み、美容上の問題を引き起こす可能性があるため、重大な病状につながる可能性があります。叢状神経線維腫は患者の30〜50％に見られます。^[12]

視神経膠腫は、神経線維腫症 1 型の患者の 15～20% に見られます。 ^[12]視神経膠腫は、小児期に発生することが最も多いです。多くの場合、追加の病状を引き起こすことはありませんが、患者の半数に発生する可能性があります。^[15]神経線維腫症 1 型の患者には、神経認知障害、注意欠陥多動性障害、  自閉症スペクトラム障害、行動障害もよく見られます。^[16] てんかんは、患者の 4～7% に見られます。^[17]

神経線維腫症1型の患者では、筋骨格系の症状が現れることがあります。一般的な所見には、蝶形骨翼異形成、骨減少症、骨粗鬆症、前胸壁変形、脊柱側弯症などがあります。患者は一般人口よりも骨折のリスクがはるかに高くなります。 ^[13]

神経線維腫症1型の患者では血管異常もよく見られます。これには腎動脈狭窄、肺動脈狭窄、脳動脈狭窄、動脈瘤などが含まれます。^[13]合併症には心筋梗塞や脳卒中などがあります。^[18]  

一般人口と比較して、特定の種類の癌のリスクは大幅に増加します。たとえば、脳腫瘍と乳癌のリスクは5倍増加します。^[13]

神経線維腫症2型は常染色体優性疾患で、約35,000～40,000人に1人が罹患しています。 [ ^{20] 22番染色体上の}NF2遺伝子の変異によって引き起こされ、浸透率は高いものの、ほとんどの患者は成人になるまで症状が現れません。^[21]患者の約半数は新生突然変異であり、59.7%はモザイクです。^{[22] [23]}小児期に発症した患者は、より重篤な表現型を示す傾向があります。^[24]

両側性前庭神経鞘腫は最も特徴的な所見であり、大部分の症例は良性である。しかし、この腫瘍は重大な病的状態を引き起こし、成人における難聴の最も一般的な症状の原因となっている。^[25]また、めまいや平衡障害を伴うこともまれにある。患者の90％以上に神経鞘腫が発生すると推定されている。^[26]

髄膜腫はNF2で2番目に多い腫瘍です。患者の約半数が頭蓋内髄膜腫を患い、髄外脊髄髄膜腫は患者の5分の1に発生します。^[25]一般人口と比較して、NF2の髄膜腫は若年で発生する傾向があり、多発性である可能性が高く、死亡率の上昇と関連しています。^[27]

脊髄上衣腫は患者の20～50％に発生しますが、大部分の症例では無症状です。^[25]症状がある場合、具体的な症状は腫瘍の発生部位によって異なります。潜在的な症状としては、背部痛、筋力低下、感覚変化などがあります。

NF2のほとんどの患者では、最終的に末梢神経障害が発生します。場合によっては、顔面神経に影響を与える単神経障害がNF2の最初の症状として現れることがあります。^[25]その他の潜在的な症状としては、局所性筋萎縮、多発性単神経障害、または患者の3～5％にみられる重度の全身性多発神経障害などがあります。^[22]

眼科的症状もよく見られ、患者の60～80％に白内障がみられます。^[25]視神経髄膜腫や網膜過誤腫は視力喪失につながる可能性があります。

約70％の患者に皮膚症状が見られますが、10個以上の病変がみられるのはわずか10％です。^[25]皮膚病変の大部分は神経鞘腫ですが、神経線維腫も発生することがあります。

結節性硬化症複合体（TSC）は、 TSC1またはTSC2の常染色体優性変異による多臓器疾患であり、ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）シグナル伝達経路の阻害障害を引き起こします。^[28]これにより、細胞増殖、生存、恒常性、移動、その他の重要な機能の調節障害が起こります。^[29]最も一般的に影響を受ける臓器は、脳、皮膚、腎臓、心臓、肺です。TSCの発生率は、生児6,000人に1人です。^[30]他の神経皮膚疾患と同様に、浸透度と表現度はさまざまです。^[28] TSC1変異は、重症度の低い表現型を示す傾向があり、家族性である可能性が高いです。^[28]この疾患の治療における大きな進歩は、FDAがTSCのいくつかの症状の治療に   mTOR阻害剤を承認した2010年代に起こりました。

てんかんはTSCの最も一般的な症状の一つであり、患者の80～90％に発生します。^[31]てんかんは通常、生後数年間に発症し、患者の3分の2では医学的に治療が困難です。^[32]約3分の1の患者に点頭てんかんがみられます。^{[32] TSCでは、脳室下結節（SEN）、皮質結節、}脳室下巨細胞性星細胞腫（SEGA）など、いくつかの種類の脳病変が見つかります。SENと皮質結節は、それぞれ患者の約80％と90％に発生します。^[33] SEGAは患者の10～15％に発生し、罹患率と場合によっては死亡率の主な原因となります。^[34]これらは生後20年間に発症する傾向があります。 TSC関連神経精神障害（TAND）とは、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、知的障害、うつ病、不安症など、TSCの行動、知能、精神症状を指します。患者の約90％は、少なくとも1つのTANDの症状を示します。^[35]

リンパ脈管筋腫症（LAM）は肺に発生し、気胸、嚢胞性肺破壊、胸水貯留を引き起こす可能性があります。その結果生じる症状には、疲労、胸痛、息切れなどがあります。TSCの女性患者の約30～40％に発生し、40歳までに80％にまで達しますが、男性でははるかに少ないです。^[36]

腎臓血管筋脂肪腫および嚢胞は、腎臓に発生するTSCの最も一般的な症状です。腎疾患はTSCの早期死亡の最も一般的な原因の1つです。ある研究では、平均年齢10.5歳までに患者の80％に腎病変が認められました。^[37] 腎細胞癌は、TSC患者の2～5％に平均年齢28～30歳で発生します。^[38]

心臓横紋筋腫は良性過誤腫であり、TSC の最も一般的な心臓症状です。TSC の新生児の約 3 分の 2 に見られます。^[39]ほとんどの場合、症状は現れず、自然に治まります。少数の症例では、心不全、不整脈、心雑音を引き起こすことがあります。^[39]

皮膚症状はほぼすべての患者に見られ、顔面血管線維腫、金平糖様皮膚病変、爪線維腫、シャグリーン斑、低色素斑、線維性頭蓋プラークなどが含まれる。 [13] これらのいずれも重大な合併症を引き起こす傾向はないが、顔面血管線維腫は重大な美容上の懸念を引き起こす可能性がある。^[40]

スタージ・ウェーバー症候群は、出生児20,000～50,000人に1人の割合で発生し、GNAQの体細胞活性化変異によって引き起こされます。^{[41] [42]}通常、GNAQは細胞増殖シグナル伝達に関与しています。^[42]典型的には、三叉神経眼部の顔面ポートワイン染色、緑内障、および軟膜血管腫が特徴です。 ^[41]ただし、臨床症状は体細胞変異のタイミングによって大きく異なり、孤立性のポートワイン染色から完全なスタージ・ウェーバー症候群までさまざまです。^[41]

特徴的なポートワイン染色は、火傷性母斑とも呼ばれ、毛細血管または細静脈の奇形によって引き起こされます。これは出生時から存在し、その範囲と大きさは軟膜および眼科的関与のリスクと関連しています。^[43]最大のリスクは、V1分布全体に影響し、その後部分的にV1が関与しているように見えるポートワイン染色に関連しています。^[43]ポートワイン染色の分布が三叉神経枝自体に本当に従っているかどうかについては議論があります。^[44]ポートワイン染色はほとんどの場合片側ですが、両側の場合もあります。通常、脳と目の関与はポートワイン染色と同じ側に発生します。時間の経過とともに、ポートワイン染色は軟部組織または骨の肥大、増殖性結節、進行性拡張症を発症し、著しい外観の損傷につながる可能性があります。^[45]

最も一般的な眼症状は、緑内障と脈絡膜血管腫である。緑内障は30～70％に発生すると推定され、出生時に60％、小児期から青年期にかけて40％で二峰性のピークが発生する。^[46]緑内障の最も一般的な形態は開放隅角であるが、閉塞隅角緑内障も発生する可能性がある。^{[46]先天性緑内障は、}角膜拡大や牛眼など、眼の他の変化を伴っている。^[47]脈絡膜血管腫は患者の40～50％に発生する。^[48]これらは通常無症状であるが、時間の経過とともに厚くなり、緑内障のリスク増加に関連する可能性がある。^{[46] [49]}

発作は通常、生後2年以内に発症し、患者の75～100％に発生します。^{[50] [41]}発作の発症は95％で5歳までに発生します。^[51] てんかん重積状態は患者の約50％に発生します。^[52]患者の約25％は薬剤耐性てんかんを発症します。^{[53]これらの症例では、病変切除術と}半球切除術という2つの主なアプローチで手術が行われることがあります。^[53]

神経障害は時間の経過とともに徐々に進行し、発作や頭部外傷によって引き起こされる脳卒中のような発作の文脈で発生することがあります。^[50] 知的障害は患者の約半数に発生します。^[50]さらに、スタージ・ウェーバー症候群の患者では、うつ病、内分泌異常、片頭痛様の特徴を伴う頭痛、ADHD、行動上の問題の有病率が高くなります。^[54]皮質介在性視野欠損と片麻痺は、それぞれ患者の約3分の1と半分に発生します。^[50]

フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）病は、 VHL遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性疾患である。^[56]約5分の1の症例は家族性ではなく新生であり、浸透率はほぼ完全である。^[57] VHLは、推定36,000〜45,000人の出生児に1人発生する。^[57] VHLは通常、腫瘍抑制遺伝子として機能するため、正常に機能しない場合は、良性および悪性の腫瘍や嚢胞の発生につながる。最も一般的な症状には、網膜および中枢神経系の血管芽腫、明細胞腎細胞癌、褐色細胞腫、内リンパ嚢腫瘍、膵神経内分泌腫瘍などがある。この疾患を持つ人の平均余命は短く、ある研究では死亡年齢の中央値は52歳であることが判明した。^[58]

中枢神経系血管芽腫はVHLの主要な特徴であり、症例の80％に発生します。^[59]最も一般的な発生部位は、小脳、脊髄、脳幹です。^[59]これらの腫瘍は良性ですが、腫瘤効果により重大な罹患率や死亡率を引き起こす可能性があります。^[60]腫瘍の成長率は非常に変動する可能性があります。治療の選択肢には、切除と放射線療法があります。^[60]

網膜血管芽腫は患者の約半数に発生し、VHLの最初の症状となることが多い。^[61]患者を平均7.3年間追跡した縦断的研究では、片眼性疾患の患者は56歳までに100％が両眼性に発症したことが判明した。^[62]失明または重度の視覚障害は患者の10％未満に発生する。^{[63] [64]}レーザー光凝固術と凍結療法が最も一般的な外科的治療である。^[59]

腎細胞癌はVHL患者の死亡の主な原因であり、患者の70％に発生します。^[59] 3cmを超える病変は転移のリスクを伴うため、切除の推奨閾値となります。^{[65] [66]}ネフロン温存手術により腎機能が温存され、10年生存率は最大81％になります。^[67]

VHLのその他の症状としては、VHL患者の16％に褐色細胞腫がみられることがあります。^[68]褐色細胞腫は片側性の場合がほとんどですが、両側性や多発性の場合もあります。約5％が悪性です。^[59]

VHL患者の77%に膵臓への転移がみられます。無症候性の嚢胞が大部分の症例を占めます。神経内分泌腫瘍は症例の約15%に発生します。^[69]神経内分泌腫瘍の10%未満に転移が発生します。^[70]

神経皮膚症候群の大部分は単一遺伝子疾患であるが、異なる遺伝子によって引き起こされ、異なる遺伝パターンを有する。例えば、神経線維腫症 1 型および 2 型、結節性硬化症複合体、フォン ヒッペル リンドウ症候群、およびレギウス症候群は、常染色体優性遺伝する。色素失調症はX 連鎖優性遺伝であり、スタージ ウェーバー症候群は散発性である。神経皮膚疾患の中には、スタージ ウェーバー症候群やプロテウス症候群のようにモザイクとしてのみ見られるものもある。神経線維腫症 1 型および 2 型、結節性硬化症複合体など、モザイクの可能性があるが、そうでない場合もある。^[71]神経皮膚疾患の症状が軽度または不完全な場合は、モザイクが疑われることがある。罹患組織の検査が可能であれば、確定診断が得られる可能性が最も高い。^{[72] [73]}

神経皮膚疾患に罹患した患者やその家族は、遺伝カウンセリングの恩恵を受けることが多い。遺伝カウンセリングは、将来の子孫への潜在的リスクをよりよく理解する機会を提供し、疾患のさまざまな影響への対処を改善する機会となる可能性がある。希望する場合は、羊水穿刺または絨毛膜絨毛採取のいずれかによって出生前診断を受けることができる。別の可能性のある選択肢は、変異を持たない胚を母親に選択的に移植する着床前遺伝子診断である。^[74]

多くの神経皮膚症候群には、必ずしも遺伝子検査を必要とせずに診断を容易にする診断基準が確立されている。例えば、神経線維腫症1型および2型、結節性硬化症複合体、および色素失調症には正式な診断基準がある。 ^[75]一方、多発性黒子を伴うヌーナン症候群など他の症候群には正式な診断基準がない。診断基準がない病態が疑われる場合は、遺伝子検査が必要になる可能性が高くなります。感度と特異度が100%ではないため、診断基準は完璧ではありません。^[76]同様に、遺伝子検査では偽陰性が生じる可能性があります。例えば、結節性硬化症複合体の症例のうち、遺伝子検査が陽性となるのはわずか75～90%です。^[77]したがって、臨床医は、神経皮膚症候群の疑いのある個人を評価する際に臨床判断を適用する必要があります。

神経皮膚症候群はそれぞれ治療法が異なります。神経線維腫症 1 型や結節性硬化症複合体などの一部の神経皮膚症候群については、監視と管理に関する推奨事項を記載したガイドラインがあります。^{[78] [79]}あまり一般的でない症候群については、このようなガイドラインはまだありません。多くの神経皮膚症候群では、時間の経過とともに新たな症状が現れる可能性があり、その症状は特定の集中的な検査でのみ検出できるため、監視が不可欠です。したがって、患者は、早期に症候群の新たな症状を検出することを目的として、時間の経過とともに推奨される間隔で特定の評価 (MRI、眼科または皮膚科の検査など) を受けるようにアドバイスされる場合があります。

現在利用可能な神経皮膚症候群の治療法のほとんどは、根本的な遺伝的原因に対処するものではありません。例えば、結節性硬化症複合体におけるてんかん手術や神経線維腫症2型における前庭神経鞘腫手術などです。しかし、結節性硬化症複合体におけるmTOR阻害剤の使用など、根本的な原因に対処する治療法もいくつかあります。現在、神経皮膚症候群の根本的な原因に対処する追加の治療法を開発するための重要な取り組みが進行中です。^[80]

神経皮膚症候群は複雑で生涯にわたる疾患であり、時間の経過とともに多くの異なる臓器系に影響を及ぼす可能性があります。したがって、患者は多分野にわたるケアのアプローチから恩恵を受ける可能性があります。神経皮膚症候群の患者の長期ケアを最適化するために、統合された多分野クリニックが開発されました。^[81]これらのクリニックで代表される専門分野には、遺伝学、神経学、眼科学、血液学・腫瘍学、脳神経外科、精神医学、皮膚科学などがあります。

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