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| ＰＲＰＨ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | PRPH、NEF4、PRPH1、ペリフェリン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：170710; MGI : 97774;ホモロジーン: 4559;ジーンカード：PRPH; OMA :PRPH - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ペリフェリンは、主に末梢神経系のニューロンで発現するIII型中間径フィラメントタンパク質です。また、脊髄運動ニューロンなどの末梢構造への投射を持つ中枢神経系のニューロンにも見られます。そのサイズ、構造、タンパク質モチーフの配列/位置は、デスミン、ビメンチン、グリア線維性酸性タンパク質などの他のIII型中間径フィラメントタンパク質と類似しています。これらのタンパク質と同様に、ペリフェリンは自己組織化してホモポリマーのフィラメントネットワーク（ペリフェリンタンパク質二量体から形成されるネットワーク）を形成できますが、いくつかのニューロンタイプでニューロフィラメントとヘテロ重合することもできます。ヒトのこのタンパク質は、 PRPH遺伝子によってコードされています。[5] [6]ペリフェリンは、発達中の神経突起の伸長や損傷後の軸索再生に役割を果たすと考えられていますが、その正確な機能は不明です。また、筋萎縮性側索硬化症（ALS）を特徴付けるいくつかの主要な神経病理とも関連しているが、神経フィラメントとペリフェリンがALSにどのように寄与しているかについての広範な研究にもかかわらず、この疾患におけるそれらの役割はまだ特定されていない。[7]
歴史
ペリフェリンは1984年に初めて命名されましたが、1990年以前は57kDaニューロン中間径フィラメントとも呼ばれていました。1987年には、網膜の末梢に位置する2番目の異なるタンパク質にもペリフェリンという名前が付けられました。この2つを区別するために、この2番目のタンパク質は、網膜疾患における位置と役割から、ペリフェリン2またはペリフェリン/RDS（網膜変性の緩徐）と呼ばれています。[8]
構造と特性
ペリフェリンは、神経芽細胞腫細胞株およびラット褐色細胞腫細胞の主要な中間径フィラメントとして発見されました。ビメンチン、グリア線維性酸性タンパク質、およびデスミンとの相同性のため、遺伝子構造およびコード配列によりタイプ III 中間径フィラメントタンパク質として分類されます。 [9]すべての中間径フィラメントタンパク質は、3 つの主要ドメインからなる共通の二次構造を共有しており、その中で最も保存されているのは中央の α ヘリカル ロッド ドメインです。この中央コイルは、非ヘリカル ヘッド ( N 末端) およびテール ( C 末端) ドメインで覆われています。α ヘリカル ロッド ドメインには、疎水性アミノ酸の繰り返しセグメントが含まれており、7 つのアミノ酸の各セットの最初と 4 番目の残基は通常非極性です。この特定の構造により、2 つの中間径フィラメント ポリペプチドが一緒にコイル状になり、「疎水性シール」を作成できます。[10]ロッドには、酸性残基と塩基性残基が交互に配置されており、その多くは4アミノ酸間隔で配置されています。この間隔はイオン性塩橋の形成に最適で、イオン性塩橋は鎖内相互作用を通じてαヘリカルロッドを安定化させます。[10]鎖内塩橋から鎖間イオン性会合への切り替えは、静電相互作用を利用してコイルドコイル二量体を安定化させることで、中間径フィラメントの組み立てを助ける可能性があります。[10] 中間径フィラメントタンパク質の頭部と尾部は、長さとアミノ酸組成が異なり、尾部では長さの変動がより大きくなります。[10]
ペリフェリンは、ケラチン中間体とは異なり、自己組織化してホモポリマーとして存在することができます（ポリマーを参照）。また、他のタイプIIIタンパク質または軽神経フィラメントサブユニット（NF-L）とヘテロ重合、つまり共組織化して、中間径フィラメントネットワークを形成することもできます。[10]ペリフェリンのようなタイプIIIタンパク質は、細胞内でさまざまな状態で存在できます。これらの状態には、結合して短い中間径フィラメント、つまりくねくねした構造を形成する非フィラメント粒子が含まれます。これらのくねくねした構造が集まって長い中間径フィラメントを形成し、細胞骨格ネットワークを構成します。[11]拡散する線維芽細胞と分化中の神経細胞におけるネットワーク構築の研究では、粒子がキネシンとダイニンに依存して微小管に沿って移動し、拡散が続くと粒子が中間径フィラメントに重合することが示されています。[11]
ペリフェリンの主要種である 57 kDa に加えて、マウスでは Per 61 と Per 56 という 2 つの形態が特定されています。これら 2 つの代替形態は、どちらも選択的スプライシングによって生成されます。Per 61 は、ペリフェリンの α ヘリックス ロッド ドメインのコイル 2b 内に 32 アミノ酸の挿入を導入することによって生成されます。Per 56 は、ペリフェリン遺伝子転写物のエクソン 9 の受容体によって生成され、フレームシフトを誘導し、優勢な 57 形態にある C 末端の 21 アミノ酸配列を新しい 8 アミノ酸配列に置き換えます。ペリフェリンのこれら 2 つの代替形態の機能は不明です。Per 57 と 56 は通常共発現しますが、成体運動ニューロンの通常のペリフェリン発現では Per 61 は見つかりません。[12]
組織分布
ペリフェリンは、末梢神経系のニューロンの細胞体と軸索に広く発現している。これらには、小型の根神経節ニューロン、下位運動ニューロン、脳神経の感覚および運動ニューロン、神経節と腸管神経系の自律神経が含まれる。また、末梢構造に投射する脳幹および脊髄ニューロンの小セットでも中枢神経系に発現している。これらの構造には、視床下部大細胞核、橋コリン作動性核、一部の小脳核、大脳皮質の散在ニューロンなどがある。[8]また、腹角ニューロンやコリン作動性の外側背側被蓋（LDT）核、脚橋被蓋（PPT）核にも見られる。 [13]
マウスの後視床下部と外側視床下部におけるペリフェリン発現を比較すると、後視床下部で60倍高い発現が示された。この高い発現は、マウス後視床下部の結節乳頭ニューロンにペリフェリンが存在するためである。[13]
関数
保存された微小管やアクチンフィラメントタンパク質と比較して、中間径フィラメントの多様な特性は、異なる細胞タイプの分子形状を区別する原因となっている可能性がある。たとえば、神経細胞では、異なるタイプの中間径フィラメントの発現は、発達中の形状の変化に関連している。ニューロンの発達の初期段階は、神経突起と軸索の成長によって特徴付けられ、細胞の非対称形状に寄与する。これらの細胞形状の遷移中は、ペリフェリンを含むものなどのホモポリマータイプIII中間径フィラメントのみが形成される。神経細胞が成熟するにつれて、これらのタイプIII中間径フィラメントは、活動電位の正常な速度を達成するために軸索の直径を拡大するより複雑なタイプIVニューロフィラメントに置き換えられる。[14]
ペリフェリンの正確な機能は不明です。発達中のペリフェリンの発現は軸索成長期に最大となり、出生後に減少します。これは、発達中の神経突起伸長と軸索誘導に役割を果たしていることを示唆しています。また、運動ニューロンや背根神経節における末梢軸索切断などの軸索損傷後にも発現が増加します。この上方制御は、ペリフェリンが軸索再生にも役割を果たしている可能性を示唆しています。[13]しかし、ペリフェリンを欠損したPC12細胞とペリフェリンノックアウトマウスを使用した実験では、大多数のニューロンは軸索誘導と再生にペリフェリンを必要としないことを証明しています。ペリフェリンを欠くPC12細胞では神経突起伸長に欠陥は見られず、ペリフェリンノックアウトマウスは解剖学的異常や異なる表現型を示さずに正常に発達します。[9]これらの実験では、ペリフェリン欠乏によりα-インターネキシンがアップレギュレーションされ、このIV型中間径フィラメントがペリフェリンの喪失を補う可能性があることが示唆された。ペリフェリンとα-インターネキシン遺伝子の両方をノックアウトしたマウスの今後の研究で、この理論が解明されるかもしれない。[9]しかし、ペリフェリンノックアウトマウスのほとんどは正常なニューロン成長を示したが、ペリフェリンの欠如は無髄感覚軸索のサブセットの発達に影響を与えた。そのようなマウスでは、「L5無髄感覚線維の数が34%減少し、レクチンIB4の結合の減少と相関していた」[9] 。
遺伝子（PRPH）
ヒト（GenBank L14565）、ラット（GenBank M26232）、マウス（EMBL X59840）のペリフェリン遺伝子（PRPH）の完全な配列が報告されており、これまでに記載されている相補DNA （cDNA）は、ラット、マウス、アフリカツメガエルのペリフェリンのものである。 [8] in situハイブリダイゼーション手順中にマウスcDNAプローブを使用することで、PRPH遺伝子をマウス15番染色体のEF領域とヒト12番染色体のq12-q13領域に局在させることができた。[6]
ペリフェリン遺伝子の全体構造は、 8 つのイントロンで区切られた9 つのエクソンです。この構成は、ペリフェリンをコードすることが知られている 3 つの既知の哺乳類種、つまりヒト、ラット、マウスの間で保存されています。ヒトとラットのエクソンのヌクレオチド配列は 90% 同一で、475 個のアミノ酸残基のうち 18 個のみが異なる予測タンパク質が生成されました。イントロン 1 と 2 の比較でも、保存されたセグメントの高い相同性が示されました。5' 隣接領域と制御配列も非常に類似しており、神経成長因子負の制御要素、Hox タンパク質 ( Hox 遺伝子を参照) 結合部位、および熱ショック要素が、すべての既知のペリフェリン遺伝子で見つかりました。[15]
規制メカニズム
神経成長因子(NGF) はペリフェリンの調節において主要な役割を果たしている。NGF は PC12 細胞および神経芽細胞腫細胞におけるペリフェリン発現の転写誘導因子および翻訳後調節因子である。NGF 誘導活性化のメカニズムは、5' 隣接要素およびTATA ボックスおよびその他の上流要素を含む遺伝子内配列、ならびに負の要素の抑制を介して起こる。生体内でペリフェリン発現を調節する特定のシグナルは不明である。ペリフェリン遺伝子は、生後 10 日頃に背根神経節の小型および大型の感覚ニューロンの両方で転写活性化され、 mRNA は生後 2 日目以降および成人期を通じてこれらの細胞に存在する。転写後メカニズムにより、検出可能なペリフェリンは小型細胞のみに減少するが、背根神経節ニューロンの末梢突起が押しつぶされると、大型細胞でも mRNA と検出可能なペリフェリンが生成される。[8]
炎症性サイトカインであるインターロイキン-6と白血病阻害因子も、 JAK-STATシグナル伝達経路を介してペリフェリン発現を誘導することができる。この特異的な上方制御は神経再生に関連している。[12]
筋萎縮性側索硬化症の発症における潜在的な役割
タンパク質と神経フィラメントの凝集体は、進行性で致命的な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症の患者の特徴です。特に、神経細胞の中間径フィラメントのタンパク質凝集体である球状体が、筋萎縮性側索硬化症の患者で発見されています。ペリフェリンは、他の神経疾患の他の神経フィラメントとともに、このような球状体で発見されており、ペリフェリンが筋萎縮性側索硬化症の発症に役割を果たしている可能性を示唆しています。[7]
選択的スプライシング
選択的スプライシングを受けたマウスのペリフェリン変異体が特定されました。この変異体には、豊富なペリフェリン型から切り取られた領域であるイントロン 4 が含まれています。読み取りフレームの変更により、この変異体はより大きなペリフェリン型 (Per61) を生成します。ヒトのペリフェリンでは、同様に豊富なペリフェリンタンパク質型から切り取られた領域であるイントロン 3 と 4 が含まれるため、切り詰められたペリフェリンタンパク質 (Per28) が生成されます。どちらの場合も、イントロン領域によってコードされるペプチドに特異的な抗体が、筋萎縮性側索硬化症に罹患した組織のフィラメント状封入体を染色しました。これらの研究は、このような選択的スプライシングが疾患に関与している可能性があり、さらなる調査に役立つことを示唆しています。[7]
突然変異
マウスにおけるペリフェリン過剰発現を調べる実験では、PRPH変異が筋萎縮性側索硬化症の発症に関与していることが示唆されており、より最近の研究では、ヒトにおけるそのような変異の有病率を調査している。PRPHには多くの多型変異体が存在するが、ALS患者に特異的に見られるPRPHの2つの変異体があり、どちらもフレームシフト変異で構成されていた。最初の変異体では、PRPHのエクソン1の1塩基対の欠失は、ペリフェリン種が85アミノ酸に短縮されることを予測していた。この短縮は神経フィラメントネットワークの構築能力に悪影響を及ぼしたため、PRPHの変異は筋萎縮性側索硬化症のヒト症例の少なくともわずかな割合で関与している可能性があることを示唆している。[16]
2番目の変異体は、エクソン1の単一点変異の結果として、アスパラギン酸からチロシンへのアミノ酸置換で構成されていました。これもまた、神経フィラメントネットワークの組み立てに悪影響を与えることが示されました。筋萎縮性側索硬化症で観察されるPRPH変異は、タンパク質の3D構造の変化を引き起こします。その結果、変異ペリフェリンは通常形成されるフィラメントネットワークではなく、凝集体を形成します。[17]
その他の臨床的意義
ペリフェリンは動物のインスリン依存性糖尿病（または1型糖尿病）の病態に関与している可能性があるが、ヒト患者との直接的な関連は見つかっていない。非肥満性糖尿病マウスモデルでは、ペリフェリンは既知の自己抗原として見つかっている（抗原を参照）。ペリフェリンに反応するB細胞クローンも、病気の初期段階で見つかっている。ペリフェリンは末梢神経系と、若い動物では膵島β細胞の両方で発現しているため、インスリン依存性糖尿病における末梢神経系要素と膵島β細胞の両方の破壊は、自己反応性ペリフェリンに対する免疫応答によるものである可能性がある。[13]
ペリフェリンはヒルシュスプルング病の確定診断にも役立つ。この病気が疑われる患者は直腸生検を受け、神経節細胞の有無を調べる。しかし、これらの細胞の同定は非常に難しく、特に新生児では未熟な神経節細胞が内皮細胞、間葉細胞、炎症細胞と混同されやすい。同定を助けるために、ペリフェリンとS-100免疫組織化学染色を利用したプロトコルが開発され、直腸生検における神経節細胞の認識を補助している。[18]
潜在的な用途
ペリフェリンなどの中間径フィラメントが神経変性疾患に関与している可能性が現在調査されています。中間径フィラメントと他のタンパク質との相互作用も研究されています。ペリフェリンはタンパク質キナーゼCεと関連し、その凝集を誘導してアポトーシスの増加につながることが示されています。siRNAとタンパク質キナーゼCεを使用して、この凝集とアポトーシスを制御できる可能性があります。 [19]タンパク質凝集体の発生源と可能な解決策を特定することは、潜在的な治療法の有望な方向性です。[7]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるペリフェリン