ピクラミラスト

ピクラミラスト
臨床データ
ATCコード	なし;
識別子
	IUPAC名 3-(シクロペンチルオキシ) -N- (3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-メトキシベンズアミド;
CAS番号	144035-83-6;
パブケム CID	154575;
ドラッグバンク	エキスプト02600;
ケムスパイダー	136184;
ユニ	型番;
ケッグ	D05474;
チェビ	チェビ:47619 ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID3040227;
ECHA 情報カード	100.229.714
化学および物理データ
式	C 18 H 18 Cl 2 N 2 O 3
モル質量	381.25 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 COC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC2=C(C=NC=C2Cl)Cl)OC3CCCC3;
	InChI InChI=1S/C18H18Cl2N2O3/c1-24-15-7-6-11(8-16(15)25-12-4-2-3-5-12)1 8(23)22-17-13(19)9-21-10-14(17)20/h6-10,12H,2-5H2,1H3,(H,21,22,23); キー:RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N;

ピクラミラスト（RP 73401 ）は選択的 PDE4阻害剤です。^[1]抗炎症作用は他のPDE4阻害剤に匹敵します。慢性閉塞性肺疾患、気管支肺異形成症、喘息などの治療への応用が研究されています。これは、PDE4阻害剤シロミラストとロフルミラストの構造的機能性を示す第2世代化合物です。ピクラミラストの構造は、1995年の欧州特許出願で初めて解明されました。^[2]「ピクラミラスト」という名前が最初に言及されたのは、1997年の出版物でした。^[3]

薬理学

ピクラミラストは、4 つのPDE4アイソフォーム (PDE4A-D) を選択的に阻害することで機能します。他の PDE は阻害しません。PDE4 アイソフォームは、炎症細胞と免疫調節細胞にとって特に重要です。これらは、肥満細胞、好中球、好塩基球、好酸球、T リンパ球、マクロファージなどの炎症細胞、および感覚神経や上皮細胞などの構造細胞で最も一般的な PDE です。PDE4 は、環状アデノシン一リン酸(cAMP) を不活性アデノシン一リン酸(AMP) に加水分解します。PDE4 を阻害すると、cAMP の加水分解がブロックされ、細胞内の cAMP レベルが上昇します。cAMP は免疫細胞と炎症細胞の活動を抑制します。

誘発性慢性肺疾患マウスモデルにおけるPDE4阻害は、抗炎症作用、肺フィブリン沈着および血管肺胞漏出の軽減、高酸素誘発性新生児肺損傷における生存期間の延長を示した。アレルギー性喘息のマウスモデルにおけるPDE4阻害の研究では、ピクラミラストが肺機能、気道炎症および杯細胞過形成を大幅に改善することが示された。^[4]^[5]

副作用

ピクラミラストの最もよく報告される副作用は嘔吐です。ピクラミラストを含むいくつかのPDE4阻害剤の治療効果と嘔吐の副作用を切り離すことは困難であることが証明されています。^[6]

参考文献

^ Beeh KM、Beier J、Lerch C、Schulz AK、Buhl R (2004)。「軽症喘息患者および安定期COPD患者の痰細胞の酸化バーストに対する選択的ホスホジエステラーゼ4阻害剤ピクラミラストの効果」。肺。182 ( 6 ) : 369–77。doi : 10.1007 /s00408-004-2518-z。PMID 15765929。S2CID 2558906。
^ EP 期限切れ 0497564、Ashton, Michael John、Cook, David Charles、Fenton, Garry 他、「Benzamides」、1992-08-05 発行、Rhone-Poulenc Rorer Ltd.に譲渡。
^ Souness JE、Houghton C、Sardar N、Withnall MT (1997 年 6 月)。「サイクリック AMP ホスホジエステラーゼ阻害剤が「低親和性」ホスホジエステラーゼ 4 コンフォーマーと相互作用してマウス脾臓細胞からのインターロイキン 2 の放出を抑制するという証拠」。British Journal of Pharmacology。121 ( 4 ) : 743–50。doi :10.1038/sj.bjp.0701200。PMC 1564751。PMID 9208143。
^ Sun JG、Deng YM、Wu X、Tang HF、Deng JF、Chen JQ、他 (2006 年 10 月)。「アレルギー性喘息のマウスモデルにおける PDE4 阻害剤とグルココルチコイドによるホスホジエステラーゼ活性、気道炎症、過敏性の抑制」。Life Sciences。79 ( 22 ): 2077–85。doi :10.1016/ j.lfs.2006.07.001。PMID 16875702 。
^ de Visser YP、Walther FJ、Laghmani EH、van Wijngaarden S、Nieuwland K、Wagenaar GT (2008 年 3 月)。「ホスホジエステラーゼ 4 阻害は、新生児肺損傷における肺炎症を軽減します。」欧州呼吸器ジャーナル。31 (3): 633–44。土井: 10.1183/09031936.00071307。PMID 18094015。
^ 廣瀬理、真鍋博、野中博、柳川和、芥和、佐藤秀、他(2007 年 11 月)。「ホスホジエステラーゼ 4 阻害剤の催吐作用と、スンクスムリヌス脳における高親和性ロリプラム結合部位の占有との相関関係」。ヨーロッパ薬理学ジャーナル。573 (1-3): 93-9。土井：10.1016/j.ejphar.2007.06.045。PMID 17658510。

[1] Beeh KM、Beier J、Lerch C、Schulz AK、Buhl R (2004)。「軽症喘息患者および安定期COPD患者の痰細胞の酸化バーストに対する選択的ホスホジエステラーゼ4阻害剤ピクラミラストの効果」。肺。182 ( 6 ) : 369–77。doi : 10.1007 /s00408-004-2518-z。PMID 15765929。S2CID 2558906。

[2] EP 期限切れ 0497564、Ashton, Michael John、Cook, David Charles、Fenton, Garry 他、「Benzamides」、1992-08-05 発行、Rhone-Poulenc Rorer Ltd.に譲渡。

[3] Souness JE、Houghton C、Sardar N、Withnall MT (1997 年 6 月)。「サイクリック AMP ホスホジエステラーゼ阻害剤が「低親和性」ホスホジエステラーゼ 4 コンフォーマーと相互作用してマウス脾臓細胞からのインターロイキン 2 の放出を抑制するという証拠」。British Journal of Pharmacology。121 ( 4 ) : 743–50。doi :10.1038/sj.bjp.0701200。PMC 1564751。PMID 9208143。

[4] Sun JG、Deng YM、Wu X、Tang HF、Deng JF、Chen JQ、他 (2006 年 10 月)。「アレルギー性喘息のマウスモデルにおける PDE4 阻害剤とグルココルチコイドによるホスホジエステラーゼ活性、気道炎症、過敏性の抑制」。Life Sciences。79 ( 22 ): 2077–85。doi :10.1016/ j.lfs.2006.07.001。PMID 16875702 。

[5] Visser YP、Walther FJ、Laghmani EH、van Wijngaarden S、Nieuwland K、Wagenaar GT (2008 年 3 月)。「ホスホジエステラーゼ 4 阻害は、新生児肺損傷における肺炎症を軽減します。」欧州呼吸器ジャーナル。31 (3): 633–44。土井: 10.1183/09031936.00071307。PMID 18094015。

[6] 廣瀬理、真鍋博、野中博、柳川和、芥和、佐藤秀、他(2007 年 11 月)。「ホスホジエステラーゼ 4 阻害剤の催吐作用と、スンクスムリヌス脳における高親和性ロリプラム結合部位の占有との相関関係」。ヨーロッパ薬理学ジャーナル。573 (1-3): 93-9。土井：10.1016/j.ejphar.2007.06.045。PMID 17658510。