骨軟骨前駆細胞

骨軟骨前駆細胞は、骨髄中の間葉系幹細胞(MSC)から発生する前駆細胞です。これらの細胞は、曝露されるシグナル伝達分子に応じて骨芽細胞または軟骨細胞に分化する能力があり、それぞれ骨または軟骨を形成します。骨軟骨前駆細胞は、骨の形成と維持に重要です。

アレクサンダー・フリーデンシュタインと彼の同僚は、骨髄や結合組織に遺伝的または形態学的基準が設けられる前に、複数の哺乳類組織で初めて骨前駆細胞を特定しました。骨前駆細胞は、骨や軟骨の構造との関連性、または胚における配置によって特定できます。現在では骨形成と軟骨形成の場所がわかっています。^[1]

骨軟骨前駆細胞は、MSC と最終分化した骨芽細胞および軟骨細胞の間に存在します。さまざまなシグナル伝達分子と組み合わせにより、骨軟骨前駆細胞は骨芽細胞または軟骨細胞に分化します。

軟骨細胞は軟骨にのみ存在し、そこで軟骨基質を生成して構造を維持します。 骨軟骨前駆細胞が軟骨細胞分化するには、Sox9、L-Sox5、Sox6が必要です。転写因子Sox9は体内の複数の部位（膵臓、中枢神経系、腸）に存在し、すべての軟骨前駆細胞にも存在するため、軟骨形成に重要であると考えられます。^{[3] [4]}

骨芽細胞は骨を形成するために集まって骨単位を形成する細胞です。Runx2 （ Cbfa1とも呼ばれる）とOsx（転写因子を含むジンクフィンガー）は、骨軟骨前駆細胞が骨芽細胞系に分化するために必要です。これらの因子は、肥大性軟骨細胞の成熟にも役割を果たします。 ^{[3] [5]}

標準的なWntシグナル伝達経路のβ-カテニンは、骨芽細胞の形成と軟骨細胞から骨芽細胞への分化に不可欠であるため、細胞運命の決定に役割を果たしています。経路全体をノックアウトすると、早期の胚死につながるため、この性質のほとんどの研究では、経路の条件付きノックアウトが利用されました。^[2]

下顎骨の発達の過程では、その大部分が膜内骨化によって形成され、近位部で軟骨内骨化が起こる。TGF-βは骨格形成中の細胞増殖と分化に重要である。この過程で、TGF-βはFGF、Msx1、Ctgfシグナル伝達経路を介して軟骨細胞または骨芽細胞への分化を刺激することができる。TGF -βの遺伝子全般をノックアウトすると死に至る。頭蓋神経堤の骨軟骨前駆細胞のTGF-βr2を条件付きで不活性化すると、骨前駆細胞の分化が促進され、軟骨形成が乱れる。^[6]

TGF-βは、Sox9およびRunx2シグナル伝達経路を介して軟骨内骨化中の細胞系統を決定および制御します。TGF-βは、Smad3活性化を介してRunx2因子を阻害することにより、軟骨形成の刺激因子および骨芽細胞分化の阻害剤として機能します。Sox9は軟骨細胞への分化を刺激します。Sox9が阻害した骨軟骨前駆細胞は骨芽細胞マーカー遺伝子を発現し、細胞を骨芽細胞系統に再プログラムすることがわかりました。^{[6] [7]}

TGF-βシグナル伝達の喪失はSox9活性の低下につながるが、完全に阻害するわけではないため、Sox9活性を制御する他の因子とシグナル伝達経路が存在するはずであることが示唆される。Sox9活性が失われると、骨芽細胞系への分化が優勢になる。^[8]

生化学的刺激と生物物理学的刺激の組み合わせにより、胚の未分化幹細胞は特定の細胞系統に分化すると考えられています。しかし、正確なメカニズムとシグナル伝達経路はまだ不明です。研究により、胚性幹細胞は分化した幹細胞よりも機械的感受性が高いことがわかっています。胚の発達中、間葉系細胞は「凝縮」と呼ばれる細胞構造を形成します。これらの細胞単位はその後、軟骨、腱、靭帯、筋肉組織などの骨格組織やその他の組織に発達します。^{[引用が必要]}

骨芽細胞凝集は、存在するシグナルに応じて凝集、消散、または凝縮する可能性がありますが、これらについてはまだほとんどわかっていません。さまざまな影響に応じて、細胞凝集は骨形成または軟骨細胞凝集に分化する可能性があります。^{[引用が必要]}

骨芽細胞凝集の位置は、シグナル伝達分子よりも先に細胞系統を決定します。これは、上皮表面に対するそれらの位置によるものです。骨芽細胞凝集と軟骨細胞凝集は、胚内の生物物理学的パラメータが異なります。最も近い上皮表面に対するそれらの距離が細胞系統を決定します。たとえば、骨芽細胞凝集は上皮表面に近いため、近接性と細胞と上皮の相互作用の増加により、より多くの生物物理学的および生化学的刺激にさらされます。^{[2] [9] [10]}

骨格前駆細胞の再生能力は加齢とともに低下します。^[11]この再生能力の低下は、加齢による骨折リスクの増加と関連しています。再生能力の低下の中心となるのは、骨組織の成長、再生、修復を担う骨格幹前駆細胞です。 ^{[11]加齢とともに、} DNA損傷や変異が蓄積し、成体幹細胞の機能が低下します。^[12]

骨軟骨前駆細胞におけるTrsp遺伝子の欠失は、異常な骨成長、骨化遅延、軟骨壊死、および小人症を引き起こす。一般的にTrsp遺伝子の欠失は胎児にとって致命的である。この研究の結果は、カシンベック病のモデルとして使用された。カシンベック病は、有毒なカビ、マイコトキシンに汚染された穀物、および主にセレンタンパク質機能に必要なセレン欠乏などの要因によって誘発される複合環境の結果である。この病気は、Trsp遺伝子ノックアウトに起因する症状に類似している。^[13]

ホスファチジルイノシトール3'キナーゼ経路の調節因子Ptenの喪失は、マトリックスの過剰産生と肥大分化の加速により、骨格の過成長と成長板機能障害を引き起こす。 ^[14]

• 胚葉由来のヒト細胞タイプのリスト