組み換えヒト副甲状腺ホルモン

組み換えヒト副甲状腺ホルモンは、プレオタクトなどのブランド名で販売されており、副甲状腺機能低下症（副甲状腺の機能低下）の治療に使用される人工的に製造された副甲状腺ホルモンです。 ^{[1] [2] [4] [5]}組み換えヒト副甲状腺ホルモンは、骨粗鬆症性骨折のリスクが高い閉経後女性の骨粗鬆症の治療に使用されます。^[3]脊椎骨折の発生率が大幅に低下することが実証されています。^[3]カルシウムとビタミンDのサプリメントと組み合わせて使用​​されます。^{[1] [4]}

最も一般的な副作用には、皮膚のチクチク感、くすぐったさ、刺すような痛み、灼熱感（知覚異常）、低血中カルシウム、頭痛、高血中カルシウム、吐き気などがあります。^[2]

組み換えヒト副甲状腺ホルモン（プレオタクト）は、2006年4月に欧州連合で医療用として承認されました。^[3]組み換えヒト副甲状腺ホルモン（ナトパラ）は、2015年1月に米国で医療用として承認され、2017年2月に欧州連合（ナトパーとして）で医療用として承認されました。^{[4] [6]}

組換えヒト副甲状腺ホルモン（Natpara）は、副甲状腺機能低下症の患者の低カルシウム血症をコントロールするためのカルシウムとビタミンDの補助として適応があります。 ^{[1] [2]}組換えヒト副甲状腺ホルモン（Natpar）は、標準治療だけでは十分にコントロールできない慢性副甲状腺機能低下症の成人の補助治療として適応があります。^[4]

組換えヒト副甲状腺ホルモン（プレオタクト）は、骨折リスクの高い閉経後女性の骨粗鬆症の治療薬として適応されているが^[7]、製造業者の要請により販売承認は取り消された。^[3]

以下の患者には副甲状腺ホルモン治療を開始しないでください。

• PTHまたは賦形剤に過敏症がある
• 骨に放射線治療を受けた人
• 既存の高カルシウム血症およびリン酸またはカルシウムの代謝におけるその他の障害を伴う
• 原発性骨粗鬆症以外の代謝性骨疾患（副甲状腺機能亢進症およびパジェット病を含む）
• 骨特異的アルカリホスファターゼの不明な上昇を伴う
• 重度の慢性腎臓病
• 重度の肝機能障害

最も一般的な副作用には、血中カルシウム濃度の高すぎたり低すぎたりすることがあり、頭痛、下痢、嘔吐、知覚異常（チクチクするような異常な感覚）、知覚低下（触覚の低下）、尿中のカルシウム濃度の上昇につながる可能性があります。^[4]

米国では、副甲状腺ホルモンのFDAラベルに骨肉腫（悪性骨腫瘍）に関する黒枠警告が記載されている。 ^[1]

副甲状腺ホルモンは、肝臓で代謝されない天然ペプチドです。タンパク質に結合しておらず、分布容積も小さいため、特定の薬物間相互作用は疑われません。作用機序に関する知識から、プレオタクトと強心配糖体の併用により、高カルシウム血症が発症した場合、患者はジギタリス中毒になりやすくなる可能性があります。

高カルシウム血症および/または高カルシウム尿症は、胃腸管、腎臓、骨格における副甲状腺ホルモンの既知の薬力学的作用を反映しているため、予期される望ましくない影響です。吐き気は、副甲状腺ホルモンの使用に対してよく報告される別の副作用です。

プレオタクトには、全長の天然 84 アミノ酸ポリペプチドと同一の組み換えヒト副甲状腺ホルモンが含まれています。副甲状腺ホルモンの生理作用には、骨形成細胞 (骨芽細胞) に直接作用して骨形成を刺激すること、間接的に腸管でのカルシウムの吸収を増加させること、尿細管でのカルシウムの再吸収を増加させること、腎臓によるリン酸の排泄を増加させることなどがあります。

副甲状腺ホルモンの骨格への影響は、全身曝露のパターンによって異なります。プレオタクトの皮下注射後の副甲状腺ホルモン濃度の一時的な上昇は、破骨細胞の活動よりも骨芽細胞の活動を優先的に刺激することで、海綿骨および皮質骨表面での新しい骨形成を刺激します。

副甲状腺ホルモンは、血清カルシウムの止血を主に調節します。プレオタクト（100 マイクログラム）を皮下投与すると、血清総カルシウム濃度が徐々に上昇し、投与後約 6 ～ 8 時間で最高濃度に達します。通常、血清カルシウム濃度は 24 時間以内に正常に戻ります。

18 か月の二重盲検プラセボ対照試験で、閉経後骨粗鬆症の女性 2,532 名を対象に、プレオタクトが骨折発生率に及ぼす影響について調査しました。ベースラインでは患者の約 19% に椎体骨折があり、実薬群とプラセボ群の両方で腰椎T スコアの平均値は -3.0 でした。プラセボ群と比較すると、プレオタクト群の女性では 18 か月目に新たな椎体骨折の相対リスクが 61% 減少しました。1 つ以上の新たな椎体骨折を予防するために、全人口で 48 人の女性を平均 18 か月治療する必要がありました。すでに骨折していた患者の場合、治療が必要な数は21 人でした。

前述の同じ研究で、プレオタクトは18 か月の治療後に腰椎の骨密度を 6.5% 増加させましたが、プラセボ群では 0.3% 減少しました。この差は統計的に有意でした。股関節の骨密度の増加もプラセボと比較して統計的に有意でしたが、研究終了時には約 1.0% に過ぎませんでした。24 か月まで治療を継続すると、骨密度が継続的に増加します。

副甲状腺ホルモンを腹部に皮下投与すると、血漿中の副甲状腺ホルモン濃度が急激に上昇し、投与後 1 ～ 2 時間でピークに達します。平均半減期は約 1.5 時間です。腹部に皮下投与した後のプレオタクト 100 マイクログラムの絶対バイオアベイラビリティは 55% です。

静脈内投与後の定常状態での分布容積は約 5.4 リットルです。被験者間の変動は約 40% です。

副甲状腺ホルモンは、肝臓の受容体を介したプロセスによって血液から効率的に除去され、より小さなペプチド断片に分解されます。アミノ末端由来の断片は細胞内でさらに分解され、カルボキシ末端由来の断片は血液中に放出され、腎臓によって除去されます。これらのカルボキシ末端断片は、副甲状腺ホルモンの活性の調節に役割を果たすと考えられています。通常の生理学的条件下では、全長副甲状腺ホルモン H は分子の循環形態の 5 ～ 30% のみを構成し、70 ～ 95% はカルボキシ末端断片として存在します。Preotact の投与後、カルボキシ末端断片は分子の循環形態の約 60 ～ 90% を構成します。全身クリアランスの被験者間の変動は約 15% です。

副甲状腺ホルモンは肝臓で代謝され、ある程度は腎臓でも代謝されます。そのままの形で体外に排出されることはありません。循環中のカルボキシ末端断片は腎臓で濾過されますが、その後尿細管での再取り込み中にさらに小さな断片に分解されます。重度の肝機能障害患者を対象とした研究はこれまで行われていません。重度の慢性腎臓病（クレアチニンクリアランスが 30 ml/分未満）の患者における副甲状腺ホルモンの薬物動態も調査されていません。

プレオタクトは、2 つのチャンバーを持つガラス製アンプルで投与されます。1 つのチャンバーには、白色粉末の有効成分 (賦形剤:マンニトール、クエン酸一水和物、NaCl、NaOH、HCl ) が含まれています。もう 1 つのチャンバーには、溶媒 (注射用水) が含まれています。アンプルを注射器に挿入すると、粉末が溶媒と混合されます。

• テリパラチド、別の副甲状腺ホルモン